本品的推薦劑量為60mg，單次皮下注射，每6個(gè)月給藥一次，注射部位為大腿、腹部或上臂部。
患者必須充分補(bǔ)充鈣和維生素D(見注意事項(xiàng))。
尚未確定接受骨質(zhì)疏松癥抗骨吸收治療(包括地舒單抗和雙膦酸鹽)的最佳總治療時(shí)間。應(yīng)基于個(gè)體患者的風(fēng)險(xiǎn)獲益比，定期評估是否需要繼續(xù)治療，尤其是接受5年及以上治療后(見注意事項(xiàng))。
腎功能損害患者
腎功能損害患者不需要調(diào)整劑量(見注意事項(xiàng)中與鈣監(jiān)測相關(guān)的推薦意見)。
肝功能損害患者
尚未在肝功能損害患者中研究地舒單抗的安全性和有效性(見藥代動(dòng)力學(xué))。
老年用藥(年齡≥65歲)
老年患者不需要調(diào)整劑量。
給藥途徑
皮下給藥，應(yīng)由醫(yī)務(wù)人員實(shí)施。
在給藥前應(yīng)檢查溶液。如果含有顆粒、渾濁或變色，請勿注射。本品禁止搖晃。為避免注射部位不適，應(yīng)在注射前在原包裝中恢復(fù)到室溫(最高25℃)，請勿使用其他任何方式加熱本品。
采用一次性注射器緩慢吸出并注射玻璃瓶中的所有內(nèi)容物。
應(yīng)該按照當(dāng)?shù)赜嘘P(guān)規(guī)定處理任何未使用的藥品或廢棄物。
由于未開展相容性研究，本品禁止與其他藥品混合。

安全性特性總結(jié)
地舒單抗最常見(見于大于1/10的患者)的不良反應(yīng)包括肌肉骨骼疼痛和肢體疼痛。在使用地舒單抗的患者中已有偶見的蜂窩織炎病例以及罕見的低鈣血癥、超敏反應(yīng)、頜骨壞死和股骨非典型骨折病例的報(bào)告(見注意事項(xiàng)和不良反應(yīng)-特定不良反應(yīng)的描述)。
不良反應(yīng)列表
下表1中的數(shù)據(jù)描述了包括骨質(zhì)疏松癥患者在內(nèi)的Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗(yàn)報(bào)告的和/或自發(fā)報(bào)告的不良反應(yīng)。
對不良反應(yīng)進(jìn)行分類(見表1)：十分常見(≥1/10)、常見(≥1/100至<1/10)、偶見(≥1/1,000至<1/100)、罕見(≥1/10,000至<1/1,000)，十分罕見(<1/10,000)和未知(無法根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)估計(jì))。在各頻率分組和系統(tǒng)器官分類中，按嚴(yán)重性從高到低列出不良反應(yīng)。
表1.包括骨質(zhì)疏松癥在內(nèi)的患者報(bào)告的不良反應(yīng)
在對所有Ⅱ期和Ⅲ期安慰劑對照研究數(shù)據(jù)進(jìn)行的一項(xiàng)匯總分析中，地舒單抗組流感樣疾病的粗發(fā)生率為1.2％，安慰劑組為0.7％。盡管匯總分析觀察到了這一失衡，但分層分析則未觀察到。
特定不良反應(yīng)的描述
低鈣血癥
在兩項(xiàng)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥婦女Ⅲ期安慰劑對照臨床試驗(yàn)中，大約0.05％(2/4050)患者的血清鈣水平在給予地舒單抗后下降(低于1.88 mmol/l)。
在上市后環(huán)境下，罕見的重度癥狀性低鈣血癥病例主要報(bào)告自接受地舒單抗治療的低鈣血癥高風(fēng)險(xiǎn)的患者，大部分病例在開始治療后的最初數(shù)周內(nèi)發(fā)生，重度癥狀性低鈣血癥臨床表現(xiàn)包括QT間期延長、強(qiáng)直、癲癇發(fā)作和精神狀態(tài)改變(見注意事項(xiàng))。在地舒單抗臨床研究中，低鈣血癥的癥狀包括感覺異常或肌肉僵硬、顫搐、痙攣和肌肉抽搐。
皮膚感染
在Ⅲ期安慰劑對照臨床試驗(yàn)中，絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥婦女(安慰劑[1.2％，50/4041]，地舒單抗[1.5％，59/4050])中，安慰劑組和地舒單抗組的皮膚感染總發(fā)生率相似。0.1％(3/4041)接受安慰劑治療的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥婦女和0.4％(16/4050)接受地舒單抗治療的婦女報(bào)告了導(dǎo)致住院的皮膚感染。這些病例主要為蜂窩織炎。
頜骨壞死(ONJ)
頜骨壞死罕有報(bào)告，在23148例包括骨質(zhì)疏松癥在內(nèi)患者參與的臨床試驗(yàn)中僅有16例患者發(fā)生(見注意事項(xiàng))。在這些ONJ病例中，有13例是在地舒單抗治療長達(dá)10年后的Ⅲ期臨床研究擴(kuò)展期發(fā)生的。在地舒單抗治療組中，ONJ發(fā)生率分別為:3年，0.04％；5年，0.06％；10年，0.44％。ONJ的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)可能隨著地舒單抗暴露時(shí)間的延長而升高。
非典型股骨骨折
在骨質(zhì)疏松癥臨床試驗(yàn)中，在接受地舒單抗治療的患者中罕有非典型股骨骨折報(bào)告(見注意事項(xiàng))。
憩室炎
在絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥婦女中，報(bào)告發(fā)生了憩室炎，地舒單抗組和安慰劑對照組間發(fā)生率相當(dāng)。
藥物相關(guān)超敏反應(yīng)
在上市后環(huán)境下，在接受地舒單抗治療的患者中已有罕見的藥物相關(guān)超敏反應(yīng)事件的報(bào)包括皮疹、蕁麻疹、面部腫脹、紅斑和速發(fā)型過敏反應(yīng)。
骨骼肌肉肌痛
在上市后環(huán)境下，在接受地舒單抗治療的患者中已有骨骼肌肉疼痛的報(bào)告，包括重度病例。在臨床試驗(yàn)中，地舒單抗和安慰劑組中骨骼肌肉疼痛均十分常見。因骨骼肌肉疼痛而停止治療的情況偶見。
苔蘚樣藥疹
在上市后臨床使用中，接受地舒單抗治療的患者中已有苔蘚樣藥疹(例如扁平苔蘚樣反應(yīng))的報(bào)告。
其他特殊人群用藥
腎功能損害患者
在臨床研究中，重度腎功能損害患者(肌酐清除率<30ml/min)或接受透析的患者在未補(bǔ)充鈣的情況下發(fā)生低鈣血癥的風(fēng)險(xiǎn)更高。攝入足夠的鈣和維生素D對重度腎功能損害或接受透析的患者至關(guān)重要(見注意事項(xiàng))。
免疫原性
在臨床研究中，未觀察到地舒單抗的中和抗體。使用一種靈敏的免疫分析方法檢測時(shí)，接受地舒單抗治療長達(dá)5年患者中，非中和性結(jié)合抗體的陽性率<1％，未見結(jié)合抗體改變藥代動(dòng)力學(xué)、毒性或臨床療效的證據(jù)。

據(jù)國外文獻(xiàn)報(bào)道
補(bǔ)充鈣和維生素D
對于所有患者，攝入足夠的鈣和維生素D至關(guān)重要。
使用注意事項(xiàng)
低鈣血癥
識(shí)別存在低鈣血癥風(fēng)險(xiǎn)的患者至關(guān)重要。在開始治療前必須通過攝入足夠的鈣和維生素D來糾正低鈣血癥。推薦在每次給藥前，以及在易于出現(xiàn)低鈣血癥的患者首次給藥后2周內(nèi)對其鈣水平進(jìn)行臨床監(jiān)測。如果任何患者在治療期間出現(xiàn)低鈣血癥似癥狀(見不良反應(yīng))應(yīng)測定鈣水平。應(yīng)鼓勵(lì)患者報(bào)告提示低鈣血癥的癥狀。
已有上市后重度癥狀性低鈣血癥的報(bào)告(見不良反應(yīng))，多數(shù)病例在治療開始后的最初數(shù)周內(nèi)出現(xiàn)，但也可在更晚時(shí)間發(fā)生。
糖皮質(zhì)激素合并治療也是導(dǎo)致低鈣血癥的額外危險(xiǎn)因素。
腎功能損害
重度腎功能損害患者(肌酐清除<30ml/min)或接受透析的患者發(fā)生低鈣血癥的風(fēng)險(xiǎn)更高。隨著腎功能損害程度的加重，低鈣血癥伴甲狀旁腺素水平升高的風(fēng)險(xiǎn)增加。因此，攝入足夠的鈣、維生素D和定期監(jiān)測鈣水平對這類患者尤其重要。
皮膚感染
接受地舒單抗治療的患者可能會(huì)發(fā)生導(dǎo)致住院的皮膚感染(主要為蜂窩織炎)(見不良反應(yīng))。如果出現(xiàn)蜂窩織炎的癥狀和體征，建議患者立即就醫(yī)。
頜骨壞死(ONJ)
在因骨質(zhì)疏松癥而接受地舒單抗治療的患者中罕有ONJ報(bào)告(見不良反應(yīng))。
口腔內(nèi)有未愈合的開放性軟組織病變的患者應(yīng)推遲開始治療/新療程的時(shí)間。對于存在合并危險(xiǎn)因素的患者，建議在開始地舒單抗治療前進(jìn)行預(yù)防性牙科檢查和個(gè)體獲益/風(fēng)險(xiǎn)評估。
在評估患者發(fā)生ONJ的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)應(yīng)考慮以下危險(xiǎn)因素:
?藥品抑制骨質(zhì)吸收的能力(抑制能力越強(qiáng)，風(fēng)險(xiǎn)越高)、給藥途徑(胃腸外給藥的風(fēng)險(xiǎn)更高)和抗骨吸收治療藥物的累積劑量。
?腫瘤、合并癥(例如貧血、凝血障礙、感染)、吸煙。
?合并治療：皮質(zhì)類固醇、化療、血管生成抑制劑、頭頸部放療。
?口腔衛(wèi)生不佳、牙周疾病、義齒契合度不佳、牙病史、侵入性牙科手術(shù)(例如拔牙)。
鼓勵(lì)所有患者在地舒單抗治療期間保持良好的口腔衛(wèi)生、接受常規(guī)口腔檢查和立刻報(bào)告任何口腔癥狀(例如牙齒活動(dòng)、疼痛或腫脹、口腔潰瘍不愈合或分泌物)。治療期間，僅應(yīng)在慎重考慮后行侵入性牙科手術(shù)，并應(yīng)避免鄰近地舒單抗給藥時(shí)間。
治療醫(yī)師應(yīng)與具有ONJ治療經(jīng)驗(yàn)的牙醫(yī)或口腔外科醫(yī)師密切合作，制定發(fā)生ONJ患者的管理計(jì)劃。如可行，應(yīng)考慮暫時(shí)中斷治療，直到病癥消退和相關(guān)危險(xiǎn)因素緩解。
外耳道骨壞死
地舒單抗已有外耳道骨壞死的報(bào)告。外耳道骨壞死的可能危險(xiǎn)因素包括使用類固醇和化療和/或局部危險(xiǎn)因素(例如感染或創(chuàng)傷)。在接受地舒單抗治療且出現(xiàn)耳部癥狀(包括慢性耳部感染)的患者中，應(yīng)考慮發(fā)生外耳道骨壞死的可能性。
非典型股骨骨折
在接受地舒單抗治療的患者中已有發(fā)生非典型股骨骨折的報(bào)告(見不良反應(yīng))。非典型股骨骨折可在幾乎沒有創(chuàng)傷的情況下發(fā)生在轉(zhuǎn)子下和股骨干區(qū)域。這些事件有特定影像學(xué)表現(xiàn)。在某些合并癥患者中(例如維生素D缺乏、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、低磷酸酶血癥)和使用特定藥物(例如雙膦酸鹽、皮質(zhì)類固醇、質(zhì)子泵抑制劑)的患者中也已有非典型股骨骨折的報(bào)告。這些事件也曾在未接受抗骨吸收藥物治療的情況下發(fā)生。所報(bào)告的與雙膦酸鹽相關(guān)的類似骨折通常為雙側(cè)；因此發(fā)生股骨干骨折且接受地舒單抗治療的患者應(yīng)檢查對側(cè)股骨在對疑似有非典型股骨骨折的患者進(jìn)行基于個(gè)體獲益風(fēng)險(xiǎn)評估之前，應(yīng)考慮中斷本品治療。在地舒單抗治療期間，建議患者報(bào)告新發(fā)或不尋常的股部、髖部或腹股溝疼痛。應(yīng)評估出現(xiàn)此類癥狀的患者有無不完全股骨骨折。
終止地舒單抗治療后多發(fā)性椎體骨折(MVF)
在終止地舒單抗治療后可能會(huì)發(fā)生多發(fā)性椎體骨折(MVF)，特別是對于有椎體骨折史的患者。建議患者在沒有醫(yī)生建議的情況下不要中斷本品治療。在終止本品治療前應(yīng)評估個(gè)體獲益/風(fēng)險(xiǎn)。如果終止本品治療，應(yīng)考慮改用另外一種抗骨吸收的治療藥物。
長期抗骨吸收治療
長期抗骨吸收治療(包括地舒單抗和雙膦酸鹽)可能導(dǎo)致不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)增加，例如顯著抑制骨重建引起的頜骨壞死和非典型股骨骨折(見用法用量)。
使用其他含地舒單抗制劑的合并治療
正在接受本品治療的患者不應(yīng)接受其他含地舒單抗的藥物的合并治療(預(yù)防成人實(shí)體瘤骨轉(zhuǎn)移的骨骼相關(guān)事件)。
輔料警告
本品每亳升溶液含有47mg山梨醇。應(yīng)考慮合并接受含山梨醇(或果糖)產(chǎn)品及飲食攝入山梨醇(或果糖)的疊加效應(yīng)。
本品每60mg含鈉量低于1mmol(23mg)，即基本上“無鈉”。
地舒單抗注射液對駕駛車輛和使用機(jī)械的能力沒有影響或影響可忽略。

妊娠期用藥
尚無孕婦使用地舒單抗的數(shù)據(jù)或數(shù)據(jù)尚不充分。孕婦和有生育能力且未進(jìn)行避孕的女性禁用本品。動(dòng)物研究表明地舒單抗具有生殖毒性(見藥理毒理)。建議女性患者避免在接受本品治療期間及治療結(jié)束后至少5個(gè)月內(nèi)懷孕。由于單克隆抗體透過胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)會(huì)隨著妊娠的進(jìn)展逐漸增加，妊娠晚期的量最大，因此本品的任何效應(yīng)可能在妊娠中期和晚期更大。
哺乳期用藥
尚不清楚地舒單抗能否經(jīng)人乳分泌。由于本品可能會(huì)對哺乳嬰兒導(dǎo)致不良反應(yīng)，應(yīng)決定停止哺乳，還是停止本品治療。應(yīng)權(quán)衡哺乳對新生兒/嬰兒獲益以及本品治療對女性患者的獲益，然后決定停止哺乳，還是停止本品治療。
生育力
尚無地舒單抗對人類生育力影響的數(shù)據(jù)。

藥理作用
地舒單抗可與核因子-xB受體活化因子配體(RANKL)結(jié)合。RANKL是一種對破骨
細(xì)胞的形成、功能和存活發(fā)揮關(guān)鍵作用的跨膜或可溶性蛋白。破骨細(xì)胞在體內(nèi)負(fù)責(zé)骨吸收。
地舒單抗能夠阻斷RANKL 激活破骨細(xì)胞及其前體表面的受體RANK，阻斷RANKL/RANK
相互作用可抑制破骨細(xì)胞形成、功能和存活，從而減少骨吸收，增加骨皮質(zhì)和骨小梁的骨量
和強(qiáng)度。
毒理研究
重復(fù)給藥毒性:30~48月齡食蟹猴(相當(dāng)于人類青少年)皮下注射地舒單抗1、10、
50mg/kg，每4周1次，連續(xù)12個(gè)月，在10、50mg/kg劑量下，食猴股骨、骨、胸骨出
現(xiàn)藥物相關(guān)性改變，包括骨骺生長板增大、該區(qū)域軟骨破裂降低，破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞減少。
50mg/kg劑量下未見對雄性動(dòng)物生育力的明顯影響。各劑量組動(dòng)物均檢測到高比例的陽性抗
藥抗體，導(dǎo)致藥物清除率升高、藥理活性下降，未見免疫復(fù)合物沉積。本試驗(yàn)NOAEL值為
50mg/kg(按mg/kg計(jì)算，高于人體推薦劑量60mg/kg的50倍)。
遺傳毒性:尚未開展地舒單抗的遺傳毒性研究。
生殖毒性:雌性食蟹猴自交配前兩個(gè)月經(jīng)周期至交配后20天，每周1次，連續(xù)皮下注
射地舒單抗最高達(dá)12.5mgkg(按mgkg計(jì)算，高于人體推薦劑量60mg的13倍)，未見對
雌性動(dòng)物生育力的不良影響。食蟹猴自妊娠20至50日，每周1次連續(xù)皮下注射地舒單抗 2.5、
5、12.5mgkg，未引起母體毒性、發(fā)育毒性或致畸性作用。食蟹猴自妊娠20日至分娩，每
月1次皮下注射地舒單抗 50mg/kg(按mgkg計(jì)算，高于人體推薦劑量的50倍)，妊娠期
流產(chǎn)、死胎、產(chǎn)后死亡率升高，幼仔生長緩慢，腋窩、腹股溝、下頜及腸系膜淋巴結(jié)缺失，
骨骼生長異常、骨強(qiáng)度降低、造血功能下降、牙齒發(fā)育不良、牙齒排列不齊。從出生至1月
齡，幼仔體內(nèi)可檢測到地舒單抗，濃度為母體水平的22~621％。幼仔從出生至6月齡恢復(fù)期
時(shí)，骨質(zhì)及骨骼強(qiáng)度可恢復(fù)正常，對牙齒萌出未見不良影響，但仍存在牙齒發(fā)育不良及外
造血;腋窩和腹股溝淋巴結(jié)仍缺失，下頜及腸系膜淋巴結(jié)可見，但體積小:在恢復(fù)期1只動(dòng)
物中，觀察到多種組織的微小至中度礦化。分娩前未見對母體的損害，分期間母體的不良
反應(yīng)發(fā)生不頻繁。產(chǎn)后14天(距最后給藥日1個(gè)月)母體乳汁中可檢測到地舒單抗，乳汁
母體血清比為0.48％。母體乳腺發(fā)育正常。由于本試驗(yàn)僅50mg/kg單一劑量，因此未確定胎
仔 NOAEL值。在子宮內(nèi)暴露于地舒單抗的雌性幼仔，在6月齡時(shí)乳腺病理學(xué)檢查未見異常，
但對幼仔發(fā)育及泌乳未進(jìn)行充分評估。
致癌性:尚未在動(dòng)物中開展地舒單抗的長期致癌性研究。

據(jù)國外文獻(xiàn)報(bào)道
吸收
皮下注射1.0mg/kg 劑量(大約相當(dāng)于批準(zhǔn)劑量60mg)后，基于 AUC 的暴露量為相同劑量水平靜脈給藥時(shí)的 78％。皮下注射60mg劑量后，在第10天(范圍2-28天)達(dá)到最大血清地舒單抗?jié)舛?Cmax)，Cmax為6μg/ml(范圍1-17μg/ml)。
生物轉(zhuǎn)化
地舒單抗僅由氨基酸和碳水化合物組成，為天然免疫球蛋白，不太可能經(jīng)肝臟代謝機(jī)制清除。預(yù)計(jì)地舒單抗的代謝和清除與免疫球蛋白的清除途徑相同，可降解為小肽和單個(gè)氨基酸。
清除
在達(dá)到Cmax后，血清水平在3個(gè)月(范圍:1.5-4.5個(gè)月)內(nèi)逐漸下降,半衰期為26天(范圍:6-52天)。53％患者在給藥后6個(gè)月時(shí)無法檢測到地舒單抗。
60mg每6個(gè)月一次多次給藥后，未觀察到地舒單抗的累積或藥代動(dòng)力學(xué)特征隨時(shí)間推移的變化。地舒單抗結(jié)合抗體的產(chǎn)生對地舒單抗的藥代動(dòng)力學(xué)無影響，且男性與女性之間的藥代動(dòng)力學(xué)相似。年齡(28至87歲)、人種和疾病狀態(tài)未顯示對地舒單抗的藥代動(dòng)力學(xué)有顯著影響。
基于AUC和Cmax，觀察到了體重越大則暴露量越小的趨勢。但基于骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物和BMD升高藥效學(xué)作用在較寬的體重范圍內(nèi)是一致的，該趨勢被認(rèn)為無臨床重要意義。
線性/非線性
在劑量探索研究中，地舒單抗的藥代動(dòng)力學(xué)呈非線性、劑量依賴性。劑量或濃度越高，清除率越低，但劑量大于等于60mg時(shí)，暴露量大致以與劑量成比例的方式增高。
腎功能損害
在一項(xiàng)針對55名不同腎功能程度患者(包括接受透折的患者)的研究中，腎功能損害程度對地舒單抗的藥代動(dòng)力學(xué)無影響。
肝功能損害
未專門在肝功能損害患者中進(jìn)行研究。一般而言，單克降抗體不經(jīng)肝代謝機(jī)制清除。預(yù)計(jì)肝功能損害對地舒單抗的藥代動(dòng)力學(xué)無影響。