本品須在有腫瘤治療經(jīng)驗的醫(yī)生指導下用藥。
推薦劑量
本品排薦劑量為200mg/次，靜脈注射每2周1次，直至疾病進展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。
有可能觀察到非典型反應(例如最初幾個月內(nèi)腫瘤暫時增大或出現(xiàn)新的小病灶,隨后腫瘤縮小):如果患者臨床癥狀穩(wěn)定或持續(xù)減輕,即使影像學有疾病進展的初步證據(jù)，基于總體臨床獲益的判斷，可考慮繼續(xù)應用本品治療，直至證實疾病進展。
根據(jù)個體患者的安全性和耐受性，可能需要暫停給藥或永久停藥。不建議增加或減少劑量。有關暫停給藥或永久停藥的具體調(diào)整方案請見下表1。有關免疫相關性不良反應管理的詳細指南，請參見(注意事項]。
表1本品推薦的治療調(diào)整方案
*不良反應嚴重程度依據(jù)美國國立扁癥研究所的不良事件通用術語評估際準第4.03版(NCI-CTCAEv4.03)。
*反應性毛細血管增生癥分級依據(jù)《卡瑞利珠單抗引起的反應性毛細血管增生癥診治專家共識》初稿。
*心肌炎經(jīng)治療改善到0-1級后重新開始本品治療的安全性尚不明確。
特殊人群:
肝功能不全
目前本品尚無針對中重度肝功能不全患者的研究數(shù)據(jù)，中度或重度肝功能不全患者不推薦使用。輕度肝功能不全患者應在醫(yī)生指導下慎用本品，如需使用，無需進行劑量調(diào)整。
腎功能不全
目前本品尚無針對中重度腎功能不全患者的研究數(shù)據(jù)，中度或重度腎功能不全患者不推薦使用。輕度腎功能不全患者應在醫(yī)生指導下慎用本品，如需使用，無需進行劑量調(diào)整。
兒童人群
本品在18歲以下兒童和青少年人群中應用的安全性和有效性尚不明確。
老年人群
本品目前在>65歲的老年患者中應用數(shù)據(jù)有限，建議在醫(yī)生的指導下慎用，如需使用，無需進行劑量調(diào)整。
給藥方法
本品應由專業(yè)衛(wèi)生人員進行給藥操作，采用無菌技術進行復溶和稀釋。輸注宜在30-60分鐘內(nèi)完成。本品不得采用靜脈內(nèi)推注或快速靜脈注射給藥。使用、處理與處置的特別說明:
本品不含防腐劑，配制時應注意采用無菌操作。
每瓶注射用卡瑞利珠單抗應采用5mL.滅菌注射用水復溶，復溶時應避免直接將滅菌注射用水滴撒于藥粉表面，面應將其沿瓶壁緩慢加入，并緩慢渦旋使其溶解，靜置至泡沫消退，切勿刷烈震蕩西林瓶。復溶后藥液應為無色或微黃色液體。如觀察到可見顆粒，應丟棄藥瓶。抽取5 mL復增后藥液轉移到含有100 mL葡萄糖注射液(5％)或氯化鈉注射液(0.9％) 的輸液袋中，并經(jīng)由內(nèi)置或外加，.個無菌、無熱原、低蛋白結合的0.2μm過濾器的輸液管進行靜脈輸注。
本品從冰箱取出后應立即復溶和稀釋。稀釋后藥液在室溫條件下，貯存不超過6小時(包含輸注時間) ;在冷藏(2-8℃條件下，貯存不超過24小時。如稀釋后藥液在冷藏條件下貯存，使用前應恢復至室溫。本品不得由同一輸液器與其他藥物同時給藥。
本品僅供一次性使用，單次使用后剩余的藥物必須丟棄。

本說明書不良反應描述了在臨床研究中觀察到的判斷為可能與卡瑞利珠單抗相關的不良反應的近似發(fā)生率。由于臨床研究是在不同條件下進行的，不同臨床研究中觀察到的不良反應的發(fā)生率不能直接比較，也可能不能反映臨床實踐中的實際發(fā)生率。
安全性特征總結
卡瑞利珠單抗的安全性數(shù)據(jù)來自于9項共計986例接受卡瑞利珠單抗單藥治療的臨床研究，腫瘤類型包括:食管癌(27.5％) 、肝細胞癌(22.5％) 、非小細胞肺癌(14.8％) 、鼻咽痛(9.8％)、經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤(7.6％) 、非鱗癌非小細胞肺癌(5.5％) 、黑色素瘤(3.7％) 、胃癌(2.7％)、肺腺癌(1.6％) 、肺鱗癌(1.3％) 以及乳腺癌、結外NK/T細胞淋巴瘤、腸癌、肺癌、食管腺癌、肺大細胞癌、膀胱癌、膽管癌、肺內(nèi)分泌腫瘤、宮頸癌、食管小細胞癌(均<1％)。上述研究中接受卡瑞利珠單抗每2周給藥1次200mg (630例)、1 mg/kg (13例)、3mg/kg (121例) 、10mg/kg (12例)、60mg (24例)、400 mg (24例)及單藥每3周給藥1次3mg/kg (108例)、200mg (54例)?？ㄈ鹄閱慰怪形唤o藥時間3.5個月范園: 0.5, 28.13), 31.4％的患者接受卡瑞利珠單抗治療26個月，12.9％的患者接受卡瑞利珠單抗治療》12個月。
接受卡瑞利珠單抗治療的986例患者中所有級刻的不良反應發(fā)生率為97％，發(fā)生率>10％的不良反應包括:反應性毛細血管增生癥、貧血、發(fā)熱、藝力、甲狀腺功能減退癥、蛋白尿、咳嗽、食欲下降。 3205042929
3級及以上不良反應的發(fā)生率為24％，發(fā)生率>1％的包括:貧血、低鈉血癥、肺部感染、天門冬氨酸氨基轉移酶升高、γ-谷氨酰轉移酶升高、血膽紅索升高、結合膽紅素升高、肝功能異常、中性粒細胞計數(shù)降低、白細胞計數(shù)降低、血小板計數(shù)降低、淋巴細胞計數(shù)降低、低鉀血癥、丙氮酸氨基轉移酶升高、肺部炎癥、血堿性磷酸酶升高、脂肪酶升高。
臨床研究中的不良反應
經(jīng)典型密奇金淋巴瘤
SHR-1210-11-204研究為- -項在至少經(jīng)過二線系統(tǒng)性化療復發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤崽者中開展的單臂、開放、多中心II期臨床研究，評估卡瑞利珠單抗的有效性與安全性。75例患者入組并接受卡瑞利珠單抗200 mg,每2周給藥1次。中位卡瑞利珠單抗的暴露時間是12.5個月(范圍: 0.5-14.9 月)，82.7％的患者接受卡瑞利珠單抗治療>6個月，54.7％的患者接受卡瑞利珠單抗治療212個月。
本研究中,所有級別的不良反應發(fā)生率為100％，發(fā)生率>10％的不良反應為皮膚反應性毛細血管增生癥、發(fā)熱、甲狀腺功能減退、上呼吸道感染、貧血、輸血相關反應、咳嗽、口腔反應性毛細血管增生癥、鼻咽炎、瘙癢癥。其中23級的不良反應發(fā)生率為26.7％，發(fā)生率>2％的包括淋巴細胞計數(shù)降低、白細胞計數(shù)降低、中性粒細胞計數(shù)降低、γ-谷氨酰轉移酶升高、帶狀痕疹、肺部炎癥。與藥物相關的嚴重不良事件(SAE) 發(fā)生率為12％，發(fā)生率>1％的與藥物相關的SAE包括: 2例 免疫性肺炎、I例腎損傷合并腎病綜合征、1例肺部炎癥、1例肺部感染、l例血肌酸磷酸激酶升高、1例肺炎合并腫瘤假性進展、1例反應性毛細血管增生癥合并頸部感染、1例 鼻息肉。
4例(5.3％)患者因不良反應永久停用卡瑞利珠單抗，包括3級肺部炎癥、3級自身免疫性肺部疾病、1級藥物性超敏反應和3級腎損傷各1例。22例(29.3％)患者因不良反應暫停卡瑞利珠單抗治療，發(fā)生率三2％的導致暫停給藥的不良反應是大便潛血陽性、血膽紅素升高、帶狀皰疹、皮膚反應性毛細fn管增生癥、結合膽紅素升高。
該研究中，接受本品單藥治療的患者中不良反應(發(fā)生率>5％)匯總見表2，實驗室檢查異常(發(fā)生率210％)的匯總見表了。
本說明書中的不良反應定義為:研究者判斷為與研究藥物相關、可能相關、可能無關或無法判斷的不良事件，僅除外研究者判斷肯定無關的不良事件。數(shù)據(jù)截止8期為2018年09月18日。首選術署依據(jù)1CH國際醫(yī)學用語詞典(MedDRA) v21.0 (中文版)。壞良反應嚴重程度依據(jù)NCI-CTCAE v4.03。
表3 SHR-1210-7-204 研究中發(fā)生率210％的實驗室檢查異常
*定義為:研究者判斷為與研究藥物相關、可能相關、可能無關或無法判斷的有臨床意義的實驗室檢查異常，僅除外研究者判斷肯定無關的有臨床意義的實驗室檢查異常，數(shù)據(jù)截止日期為2018年09月18日。
*首選術語依據(jù)ICH國際醫(yī)學用語詞典(MedDRA) v21.0 (中文版)。
*不良反應嚴重程度依據(jù)NCI-CTCAE v4.03,
特定不良反應描述
本品的特定不良反應來自于上述的9項嘴未研究共86例患者的安全性信息。以下信息匯總了木品的反應性毛繃血管增生癥和免疫相關性不良反應數(shù)據(jù)6/免疫相關不良反應管理指南詳見{注意辜項]。
反應性追細血管增生癥
在接受本品治療的患者中，共731例(74.1％)發(fā)生反應性毛細血管增生癥,其中I級為593例(60.1％) , 2級為132例(13.4％)，3級為6例(0.6％) 。接受卡瑞利珠單抗治療后，所有患者均發(fā)生在體表，其中2.1％ (21/986)伴發(fā)于口腔黏膜、0.6％ (6/986)伴發(fā)于鼻腔黏膜、0.4％ (4/986)伴發(fā)于眼臉結膜;合并出血發(fā)生率15.1％，合并感染發(fā)生率0.9％。
至反應性毛細血管增生癥發(fā)生的中位時間為0.9個月(范圍:0.1-6.7月)，持續(xù)的中位時間是4.6個月(范圍: 1-23月)。1例(0.1％)患者永久停止本品治療，11例(1.1％)患者暫停本品治療。4例(0.4％)患者接受高劑量皮質(zhì)類固醇(240 mng潑尼松等效劑量)，中位起始劑量為59mg/日(范圍: 5.0-75.0 mg)，中位給藥持續(xù)時間為0.6個月(范圍: 0.2-1.1月) 。23例(2.3％)患者局部使用微素治療: 53 例(5.4％) 患者接受手術切除; 35例(3.5％)接受激光治療，17例(1.7％) 患者接受冷凍治療; 21 例(2.1％)患者局部使用了云南白藥或凝血酶凍干粉止血，9例(0.9％) 患者全身使用抗生素治療。42.8％ (313/73!)的患者病情緩解:至緩解的中位時間為6個月(范陶0.2*-25*月)。
免發(fā)相關燃肺炎
在接受本品治療的患者中，共27例(2.7％) 發(fā)生免疫相關性肺炎，其中1級為1例(0.1％)，2級為9例(0.9％) ，3級為10例(1.0％)，4級為3例(0.3％) ，5級為4例(0.4％) 。
至免疫相關性肺炎發(fā)生的中位時間為1.7個月(范圍: 0.0-9.7 月)，持續(xù)的中位時間是1,8 個月(范圍: 0-9月)。9例<0.9％)患者永久停用本品，I3 例(1.3％)患者暫停本品治療。14 例患者接受高劑量皮質(zhì)類固隙(240 mg潑尼松等效劑量) ,中位起始劑量為S0 mg/日(范圍: 25-625 mg)，中位給藥持續(xù)時間為1.4個月(范圍: 0.2-13.9月) 。25.9％ <7/27)的患者病情緩解，至緩解的中位時間4.4個月(范圍: 0.1-9.2*月) 。
免疫祖關性腹瀉及維腸炎
在接受本品治療的患者中，典9例發(fā)生了免疫相關性腹瀉或結腸炎，其中7例(0.7％) 發(fā)生免疫相關性腹瀉，均為了級，1例(0.1％) 發(fā)生3級結腸炎，1例(0.1％)發(fā)生5級小腸結腸炎。
至免疫相關性結腸炎發(fā)生的中位時間為2.1個月(范圍: 0.1-6.9月) ，持續(xù)的中位時間是0.3個月(范圍: 0-1月)。I例(0,1％)患者永久停止本品治療，1例(0.1％)患者哲停本品治療。88.9％(8/9)的患者病情緩解，至緩解的中位時間為0.3個月(范圍: 0.1-1.1 月)。
免疫相關性肝炎
在接受本品治療的患者中，共90例(9.1％)發(fā)生免疫相關性肝炎。其中2級為1例(0.1％)，3級為69例(7.0％) ，4級為!5例(1.5％)，5級為5例(0.5％)
至免疫相關性肝炎發(fā)生的中位時間為1.8個月(范圍: 0.3-18.9 月)，持續(xù)的中位時間是1.2 個月(范圍: 0-15)。12例(1.2％)患者永久停止本品治療，30例(3.0％)患者暫停本品治療。6例患者接受了高劑量皮質(zhì)類固醇(>40 mg潑尼松等效劑量)，中位起始劑量為80.63 mg/日(范圍:50.0-150.0mg)，中位給藥持續(xù)時間為1.2個月(范圍: 0.0-2.1 月)。28.9％ (26/90)的患者病情緩解，至緩解的中位時間無法評估(范圍: 0.0- -14.5 月)。
兔疫相關性腎炎
在接受本品治療的患者中，共4例60.4％)發(fā)生免疫性腎炎。其中2級為↓例(0.1％)，3級為了例(0.3％)。
至免疫相關性腎炎發(fā)生的中位時間為3.6個月(范圍、0.5-8.2 月)，持續(xù)的中位時間是5.2個月，(范圍: 1-9月) 。2例(0.2％)患者水久停止本品消療，2例(0.2％)患者暫停本品治療。1例患者接受了60 mng/日潑尼松治療，后逐步減量。128％161/4)的患者病情緩解，至緩解的中位時間無法評估(范圍: 0.5-9.0*月) 。
免疫相關性內(nèi)分論疾病
甲狀腺功能減退
在接受本品治療的患者中,共202例(20.5％)發(fā)生甲狀腺功能減退,其中1級為126例( 12.8％)，2級為76例(7.7％)。至甲狀腺功能減退發(fā)生的中位時間是2.8個月(范圍: 0.5-14.9 月)，持續(xù)的中位時間是3.3個月(范圍: 0-15月) 。1例(0.1％)患者永久停止本品治療，4例(0.4％)患者質(zhì)停本品治療。68例接受甲狀腺激素替代治療。31.7％ (64/202)的患者病情緩解，至緩解的中位時間為11.2個月(范圍: 0*-15.1*月) 。
甲狀腺功能亢進
在接受本品治療的患者中，共66例(6.7％)發(fā)生甲狀腺功能亢進，其中1級為S6例(5.7％)，2級為10例(1.0％)。至甲狀腺功能亢進發(fā)生的中位時間是1.8個月(范圍: 0.71-12.9月) ，持續(xù)的中位時間是1.5個月(范圍: 0-12月)。1例(0.1％)患者暫停本品治療。14 例患者接受抗甲狀腺藥物治療。74.2％ (49/66)的患者病情緩解，至緩解的中位時間為1.9個月(范圍: 0*-12.4 月) 。
甲狀腺炎
在接受本品治療的患者中，共3例(0.3％)發(fā)生甲狀腺炎，其中I級為2例(0.2％)，2級為1例(0.1％)。至甲狀腺炎發(fā)生的中位時間是5.5個月(范圍: 2.3-6.9月) ，持續(xù)的中位時間是7.3個月(范圍: 1-9月)。了例患者中，1例2級甲狀腺炎類型不詳，合并甲亢2級，暫停用藥兩次，經(jīng)小劑量皮質(zhì)類固醇(甲潑尼龍片8 mg/日起，后續(xù)逐漸減量)治療后，甲狀腺炎及甲狀腺功能亢進均恢復，并恢復研究用藥; 1例促甲狀腺激素(TSH)升高，T4降低的橋本甲狀腺炎無糾正治療: !例甲狀腺炎類型不詳，無甲狀腺功能改變。33.3％ (1/3)的患者病情緩解，至緩解的中位時間無法評估(范圍: 1.2-8.8*月) 。
垂體炎
在接受本品治療的患者中，共1 例(0.1％)發(fā)生I級乘體炎。至乘體炎發(fā)生的時間是1.9個月，持續(xù)的時間是3.8 月。
腎上腺功能不全
在接受本品治療的患者中，共4例(0.4％) 發(fā)生腎上腺功能不全，其中1級為1例(0.1％)，2級為2例(0.2％) ，3級為1例(0.1％)。至腎上腺功能不全發(fā)生的中位時間是4,6個月(范圍:2-14.9月)，持續(xù)的中位時間是1.5個月(范圍: 1-8月) 。I 例(0.1％)患者永久停止本品治療，1例(0.1％) 患者暫停本品治療。1例接受氫化考地松替代治療。4 例患者均未緩解。
高血糖癥及1型糖尿病
在接受本品治療的患者中，其15例(1.5％)發(fā)生血糖升高，其中I級為8例(0.8％)，3級為6例(0.6％)，4級為1例(0.1％)。至血糖升高發(fā)生的中位時間是1.5個月 (范圍: 0.1-6.7月)，持續(xù)的中位時間是0.7個月(范圍: 0-8月)。I例(0.1％)患者暫停用藥。8例患者接受降糖藥物治療。60.0％ (9/15) 的患者病情緩解，至緩解的中位時間為1.0個月(范圍: 0.1-8.3 月) 。
共2例(0.2％) 發(fā)生糖尿病，均為了3 級。其中1例至精尿病發(fā)生的時間為8.8個月，持續(xù)時間為2個月,該患者接受胰島素治療后緩解，未改變卡瑞利珠單抗用藥。I例息者至糖尿病發(fā)生的時間為13.7個月，持續(xù)時間為1個月，后暫停給藥，尚米緩解，未給與胰島素治療。
免疫祖關皮膚不良反應
在接 受本品治療的患者中,共28例(2.8％)發(fā)生免疫相關性皮膚不良反應。其中1級為13例( 1.3％)，2級為8例(0.8％)，3級為7例(0.7％)
至免疫相關皮膚不良反應發(fā)生的中位時間為1.6個月(范圍: 0-14.4月) ，持續(xù)的中位時間是2.0個月(范圍: 0-16月)。 1例(0.1％)患者永久停止本品治療，了例(0.3％)患者暫停本品治療，18例 (1.8％)接受外用皮質(zhì)類固醇藥物治療。2例(02％2接受了高劑量皮質(zhì)類固醇(240 mg潑尼松等效劑量)，中位起始劑量為5833mg (范圍:/80.0-66.7)，中位給藥持續(xù)時間為2.4個月(范圍: 0.1-4.7)。64.3％ (18/28) 的患者病情緩解，至緩解的相位時間為2.6個月 (范圍: 0-16.5月) 。
免疫相關性顧腺炎
在接受本品治療的患者中，共13 例(13％)發(fā)生免疫相關性淀粉酶升高或脂肪酶升高，無免疫相關性胰腺炎發(fā)生。其中脂肪酶升高共10例(1.0％) , 3級為6例(0.6％)，4級為4例(0.4％)。發(fā)生淀粉酶升高共了例(0.3％)，3例均為3級。至脂肪酶升高或淀粉酶升高的中位時間是1.4個月(范圍: 4-12.3月) ，持續(xù)的中位時間是1.5個月(范圍: 0-11 月)。均無臨床癥狀，未接受相關治療。84.6％ (11/13)的患者病情緩解，至緩解的中位時間為1.5個月(范圍: 0.6-10.9月) ,
免疫相關性血小板減少癥
在接受本品治療的患者中，共17例(1.7％) 發(fā)生免疫相關性血小板計數(shù)降低，其中3級為12例(1.2％)，4級為5例(0.59％)。至血小板計數(shù)降低發(fā)生的中位時間是4.1個月(范圍: 4-11.6月)，持續(xù)的中位時間是0.9個月(范圍: 0-8月) 。1例(0.1％)患者永久停止本品治療，3例(0.3％)患者暫停本品治療。52.9％ (9/17) 的患者病情緩解，至緩解的中位時間為1.0個月(范圍: 0.1-8.3*月)。
兔疫相關性心肌炎
在接受本品治療的患者中，共3例(0.3％)發(fā)生免疫相關性心肌炎,其中1級為2例(0.2％)，5級為1例<0.1％)。至心肌炎發(fā)生的中位時間是1.1個月(范圍: 0.3-1.5 月)，持續(xù)的中位時間是0.9個月(范圍: 0-1月)。1例受試者接受了高劑量皮質(zhì)類固醇激素的治療，100 mg/E, 治療持續(xù)0.03月。33.3％ (1/3)的患者病情緩解，至綴解的中位時間為1.4個月(范圍: 0.1*14月) 。
其他本品已觀察到的免疫相關不良反應
在接受本品治療后，報道的其他免疫相關不良反應如下(各項免疫性相關不良反應均只發(fā)生了1例(0.1％) ) ;
感染及侵染類疾病:結膜炎(2級)、脾膿腫(3 級)各種肌肉骨骼及結締組織疾病:肌炎(2級)胃腸系統(tǒng)疾病:口腔黏膜炎(3級)眼器官疾病:光電性結膜炎(3級)
其他問類產(chǎn)品報道的免疫相關不良反應
其他抗PD-1/PD-LI抗體報導的(S1％)免疫相關性不良反應如下:血管與淋巴管類疾病:血管炎、全身炎癥反應綜合征;心臟器官疾病:心包炎、心肌梗死;
眼器官疾病:伏格特小柳-原田綜合征(Vogt-Koyanagi-Harada syndrome)、葡萄膜炎、角膜炎、虹膜炎;
免疫系統(tǒng)疾病:實體器官移植排斥反應、肉狀瘤病、移植物抗宿主病:
各種肌肉骨骼及結締組織疾病:多發(fā)性肌炎、關節(jié)炎、橫紋肌溶解癥、運動功能障礙;
各類神經(jīng)系統(tǒng)疾病:腦炎.腦膜炎、脊髓炎、腦膜腦炎、神經(jīng)炎、格林巴利綜合征(Guillain-Barresyndrome)、脫髓鞘、重癥肌無力、肌無力綜合征、風濕性多肌痛癥、神經(jīng)麻痹、自身免疫性神經(jīng)病變(包括面部及外展神經(jīng)麻痹) ;
皮膚及皮下組織類疾病:史蒂文斯約翰遜綜合征(Stgvens-Johnson syndrome, SJS> 、中毒性表皮壞死松解癥(Toxic Epidermal Necrolysis, TEN)、類天皰瘡，銀屑病、大皰性皮炎、多形性紅斑、剝脫性皮炎; 3205
血液及淋巴系統(tǒng)疾病:溶血性貧血、血小板減少性紫癜、再生障礙性貧血、組織細胞增生性環(huán)死性淋巴統(tǒng)炎(histiocytic necrotizing lymphadenitis,又名Kikuchi lymphadenitis)、噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥。
輸液反應
在接受卡瑞利珠單抗單藥治療的患者中，超敏反應、輸液相關反應的發(fā)生率為0.5％ (5/986)，其中2級為3例，3級為2例。2例患者接受了高劑量皮質(zhì)類固醇( 1例為66mg等效劑量潑尼松，另1例為132 mg等效劑量潑尼松)，5例患者病情均獲得緩解，至緩解的中位時間是0.1個月(范圍: 0.0-1.8 月)。
免疫原性
所有治療用蛋白質(zhì)均有可能發(fā)生免疫原性相關問題。抗藥物抗體(ADA)發(fā)生率的高低和檢測方法的靈敏性及特異性密切相關，并且受包括分析方法、樣本的處理方法、樣本的收集時間、合并用藥，以及患者的其它基礎疾病等多種因素的影響,因此應慎重比較不同產(chǎn)品的ADA發(fā)生率,
在接受卡瑞利珠單抗每2周1次，I mng/kg (13例)、3mg/kg (12例)、10mghkg (12例)、60mg(24例)、200 mg (35例) 、400 mg (21例)等不同劑量治療的共1 17例患者中進行抗藥抗體檢測。抗藥抗體檢測流程為，通過電化學發(fā)光方法篩選，進- -步確證血清中抗藥抗體和抗體滴度,再經(jīng)過驗證的細胞學方法檢測血清中抗藥中和抗體，17例 ( 14.5％)患者至少出現(xiàn)一次抗卡瑞利珠單抗抗體陽性，1例(0.9％)患者檢出中和抗體活性?；诂F(xiàn)有數(shù)據(jù)，尚不能判斷ADA產(chǎn)生對本品藥代、安全性及有效性的影響。

反應性毛細血管增生癥
反應性毛細i管增生癥，大多發(fā)生在體表皮膚,少數(shù)可見于口腔鉆膜、鼻腔黏膜以及眼險結膜。發(fā)生于皮膚的反應性毛細血管增生，初始多表現(xiàn)為體表鮮紅色點狀物，直徑s2 mm,隨著用藥次數(shù)增加，病變范圍可逐漸增大，多為結節(jié)狀，也有斑片狀，顏色鮮紅或喑紅,需觀察臨床癥狀和體征，可參照以下分級標準和治療建議進行處理:
*分級依據(jù)《卡瑞利珠單抗引起的反應性毛細血管增生癥診治專家共識》初稿,
*研究中未發(fā)生4級危及生命和5級死亡不良事件。
當患者出現(xiàn)該不良反應時，應避免抓撓或摩擦，易摩擦部位可用紗布保護以避免出血，同時應聯(lián)系主管醫(yī)生，獲得恰當?shù)奶幚斫ㄗh。破潰出血者可采用局部壓迫止血，或采取如激光或手術切除等局部治療;并發(fā)感染者應給予抗感染治療。反應性毛細血管增生癥可能在皮膚以外的其他組織發(fā)生(包括內(nèi)臟器官) ,必要時進行相應的醫(yī)學檢查，如大便潛血、內(nèi)窺鏡及影像學檢查(具體相關內(nèi)容詳見《反應性毛細血管增生癥信息收集及風險管理計劃》)。
免疫相關不良反應
接受本品治療的患者可發(fā)生免疫相關不良反應，包括嚴重和致死病例。免疫相關不良反應可發(fā)生在本品治療期問及停藥以后，可能累及任何組織器官。
對于疑似免疫相關不良反應，應進行充分的評估以排除其他病因。大多數(shù)免疫相關不良反應是可逆的，并且可通過中斷本品治療、皮質(zhì)類固醇治療和/或支持治療來處理。整體而言，對于大部分2級以及某些特定的3級和4級免疫相關性不良反應需暫停給藥。對于4級及某些特定的3級免疫相關性不良反應需永久停藥(參見[用法用量))。對于3級和4級及某些特定的2級免疫相關不良反應，根據(jù)臨床指征，給予1-2 mg/kg/天強的松等效劑量及其他治療，直至改善到≤I級。皮質(zhì)類固醇需至少一個月的時間逐漸減量直至停藥，快速減量可能引起不良反應惡化或復發(fā)。如果不良反應在皮質(zhì)類固醇治療后繼續(xù)惡化或無改善，則應增加非皮質(zhì)類固醇類別的免疫抑制劑治療。
本品給藥后任何復發(fā)性3級免疫相關不良反應，末次給藥后12周內(nèi)2級或了級免疫相關不良反.應未改善到0-1級(除外內(nèi)分泌疾病)，以及末次給藥后12周內(nèi)皮質(zhì)類固醇未能降至≤I0 mng/天強的松等效劑量，應永久停藥。
免疫相關性肺炎
接受本品治療的患者中有免疫相關性肺炎的報告，包括致死病例(參見[不良反應1)。需觀察臨床癥狀體征，疑似免疫相關性肺炎病例應通過影像學檢查進行確認并排除其他病因。發(fā)生2級免疫相關性肺炎應暫停用藥，發(fā)生3級及以上.或復發(fā)性2級免疫相關性肺炎應永久停藥(參見 [用法用量])。
免疫相關性腹瀉及結腸炎
接受本品治療的患者中有免疫相關性腹瀉及結腸炎的報告,包括致死病例(參見[不良反應1)。應監(jiān)測患者是否有免疫相關性結腸炎相關癥狀和體征，如腹痛、腹瀉、粘液便或血樣便，并排除感染和疾病相關性病因。2級或3級免疫相關性腹瀉或結腸炎，應哲停本品治療，4級或復發(fā)性3級免疫相關性腹瀉或結腸炎應永久停藥(參見I用法用量) )。應考慮腸穿孔的潛在風險，必要時行影像學和/或內(nèi)鏡檢查以確認。
免疫相關性肝炎
接受本品治療的患者中有免疫相關性肝炎的報告,包括致死病例(參見[不良反應1)。應定期(每個月)監(jiān)測患者肝功能的變化及肝炎相應的癥狀和體征,并排除感染及與基礎疾病相關的病因。如發(fā)生免疫相關性肝炎，應增加肝功能檢測頻翠? 2級免疫相關性肝炎，應暫停本品治療。3級或4級免疫相關性肝炎，應永久停止本品治療(參見[用法用量) )。
免疫相關性腎炎
接受本品治療的患者中有免疫相關性腎炎的報告(參見(不良反應])。應在定期(每個月)監(jiān)測腎功能的變化及腎炎相應的癥狀和體征。如發(fā)生免疫相關性腎炎，應增加腎功能檢測頻率。多數(shù)出現(xiàn)血肌酐升高的患者無臨床癥狀。應排除腎功能損傷的其他病因。2級或3級血肌酐升高應暫停本品治療。4級血肌酐升高應永久停止本品治療(參見[用法用量] )。，
免疫相關性內(nèi)分泌疾應
甲狀腺功能亢進及甲狀腺功能減退
在接受本品治療的患者中有甲狀腺功能紊亂的報告，包括甲狀腺功能亢進、甲狀腺功能減退及甲狀腺炎(參見[不良反應))。應密切監(jiān)測患者甲狀腺功能的變化及相應的臨床癥狀和體征。對于癥狀性2-3級甲狀腺功能減退，應暫停本品治療，并根據(jù)需要開始甲狀腺激素替代治療。對于癥狀性2-3級甲狀腺亢進，應暫停本品治療，并根據(jù)需要給予抗甲狀腺藥物。如果懷疑有甲狀腺急性炎癥，可考慮暫停本品并給予激素治療。當PI狀腺功能減退或甲狀腺功能亢進的癥狀改普及甲狀腺功能檢查恢復，可根據(jù)臨床需要重新開始本品治療。對于危及生命的甲狀腺功能亢進或甲狀腺功能減退，須永久停用本品。應繼續(xù)監(jiān)洲甲狀腺功能，確保恰當?shù)募に靥娲委?參見用法用量1)。
垂體炎
在接受本品治療的患者中有垂體炎的報告(參見[不良反應))。應密切監(jiān)測乘體炎患者的癥狀和體征(包括垂體功能減退和繼發(fā)性腎上腺功能不全),并排除其他病因。對于癥狀性2-3級垂體炎，應暫停給藥并根據(jù)臨床需要給予激素皆代治療。如果懷疑急性垂體炎，可給予皮質(zhì)類固醇治療。對一于危及生命的4級亞休炎，必須永久停用本品。應繼續(xù)監(jiān)測腎E腺功能和皮質(zhì)激素水平，確保恰當?shù)钠べ|(zhì)類固醇替代治療(參見(用法用量)
腎上腺功能不全
在接受本品治療的患者中有腎土腺功能不全的報告(參見[不良反應),應密切監(jiān)測息者腎E腺支質(zhì)功能不全的癥狀和體征。對于癥狀性2級腎上腺功能不全，應暫停本品治療，并根據(jù)臨床需要給予生理性皮質(zhì)類固醇皆代治療至癥狀緩解。對于3~4級腎上腺功能不全必須永久停用本品。應繼續(xù)監(jiān)則腎上腺功能和激素水平，確保恰當?shù)钠べ|(zhì)類固醇替代治療(參見[用法用量))。
高血糖癥及1型糖尿病
在接受本品治療的患者中有高血糖癥或I型糖尿病的報告(參見(不良反應)。應密切監(jiān)測患者的血糖水平及相關的臨床癥狀和體征。根據(jù)臨床需要給予胰島索替代治療。對于血糖控制不好的1型糖尿病，應暫停本品，胰島素替代治療直至癥狀緩解。對于危及生命的4級1型糖尿病， 須水久停用本品。應繼續(xù)監(jiān)測血糖水平，確保適當?shù)囊葝u素替代治療(參見(用法用量])。
免疫相關性皮膚不良反應
接受本品治療的患者中有免疫相關性皮膚不良反應報告(參見[不良反應1 )。 對|級或2級皮疹，可繼續(xù)本品治療，并對癥治療或進行局部皮質(zhì)類固醇治療。發(fā)生3級皮疹時應暫停本品治療,并對應治療或進行局部皮質(zhì)類固醇治療。發(fā)生4級皮疹、確診SJS或TEN時應永久停止本品治療《參見(用法用量》)。
兔疫相關性腹腺炎
接受本品治療的患者中有免疫相關性淀粉酶或脂肪酶升高的報告，暫無免疫相關性胰腺炎的報告(參見[不良反應1 )。應對脂肪酶和淀粉酶(治療并始時、治療期間定期以及基于臨床評估具有指征時)及胰腺炎相關的臨床體征和癥狀進行定期監(jiān)測。發(fā)生了級或4級血淀粉酶升商或脂肪酶升高、2級或3級胰腺炎時，應暫停本品治療。發(fā)生4級胰腺炎或任何級別復發(fā)的胰腺炎時，應永久停止本品治療(參見[用法用量) )。
免疫相關性血小板減少癥
接受本品治療的患者中有免疫相關性血小板減少的報告(參見[不良反應1 )。應密切監(jiān)洲患者血小板水平及有無出血傾向的癥狀和體征,并排除其他造成血小板減少的病因。發(fā)生3級血小板減少時應暫停本品治療，給予對癥支持治療，直至恢復至0-級，根據(jù)臨床判斷是否給予皮質(zhì)類固醇治療及是否可重新開始本品治療。發(fā)生4級血小板減少時，永久停藥并積極對癥處理，必要時給予皮質(zhì)類固醇治療(參見(用法用量] )。
免疫相關性心肌炎
接受本品治療的患者中有免疫相關性心肌炎報告，包括致死病例(參見[不良反應1)。應對心肌炎的臨床體征和癥狀進行監(jiān)測,對于疑似免疫相關性心肌炎，應進行充分的評估以確認病因并排除其他病因，并進行心肌酶譜等相關檢查。發(fā)生2級心肌炎時，應暫停本品治療，并給予皮質(zhì)類固醇治療，心肌炎恢復至0-1級后能否重新開始本品治療的安全性尚不明確。發(fā)生3級或4級心肌炎的患者應永久停藥，并給予皮質(zhì)類固醇治療，應密切監(jiān)測心肌酶譜、心功能等(參見[用法用量1 )。
其他兔疫相關性不良反應
在不同劑量和腫瘤類型的本品臨床試驗中，還在小于1％的患者中報告了包括結膜炎、脾膿腫、肌炎、口腔黏膜炎、光電性結膜炎等其他免疫相關不良反應(參見[不良反應)。其他抗PD-I/PD-LI抗體也報告了未曾在木品治療中觀察到的其他免疫相關不良反應(參見(不良反應] )。
對于其他疑似免疫相關性不良反應，應進行充分的評估以確認病因并排除其他病因。根據(jù)不良反應的嚴重程度，首次發(fā)生2級或3級免疫相關性不良反應，應暫停本品治療。對于任何復發(fā)性3級免疫相關性不良反應(除外內(nèi)分泌疾病)和任何4級免疫相關性不良反應，必須水久停止本品治療。根據(jù)臨床指征，給予皮質(zhì)類固醇治療(參見[用法用量] )。
如果同時發(fā)生葡萄膜炎及其他免疫相關不良反應，應檢測是否發(fā)生了伏格特-小柳-原田綜合征，需全身使用皮質(zhì)類固醇治療以防止永久失明。
經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤足甚因干細胞移值的并發(fā)癥
在同類抗PD-1抗體產(chǎn)品中，在治療開始前或終止后進行異體造血干細胞移植(HSCT),均有致命和嚴重并發(fā)癥報道。移植相關并發(fā)癥包括超急性移植物抗宿主病(GVHD)、急性GVHD、慢性GVHD、降低強度預處理后發(fā)生的肝靜脈閉塞性疾病(VOD)和需要皮質(zhì)類固醇治療的發(fā)熱綜合征。需要密切監(jiān)測患者的移植相關并發(fā)癥，并及時進行千預。需要評估同種異體HSCT之前或之后使用抗PD-1抗體治療的益處與風險。
輸波反應
在接受本品治療的患者中有輸液反應的報告。用藥后需密切觀察臨床癥狀和體征，包括寒戰(zhàn)、”發(fā)熱、胸悶、瘙癢、皮疹、低血壓和低氧血癥等?！睂τ诎l(fā)生1級輸液反應的患者，在密切監(jiān)測下可繼續(xù)接受卡瑞利珠單抗治療:發(fā)生2級輸液反應者，可降低滴速或暫停給藥，可考慮用解熱鎮(zhèn)痛類抗炎藥和抗組胺藥，當癥狀緩解后可者慮恢復用藥并密明觀察;發(fā)生3級及以上輸液反應時須立即停止輸液并永久停止本品治療，給予適當?shù)乃幬镏委?參見[用法用量])。
對駕駛和操作機器能力的影響
本品可能出現(xiàn)疲勞、乏力等不良反應(參見[不良反應1)，因此建議患者在駕駛或操作機器期間慎用本品，直至確定本晶不會對其產(chǎn)生不良影響。
配伍禁總
本品尚未與其他醫(yī)藥產(chǎn)品進行配伍性研究，因此本品不得與其他醫(yī)藥產(chǎn)品混合，也不應與其他醫(yī)藥產(chǎn)品經(jīng)相通的靜脈通道合并輸注。

妊娠期
尚無妊娠女性使用本品的數(shù)據(jù)。動物研究已顯示PD-1阻斷性抗休具有胚胎胎兒毒性(參見(藥理毒理])。已知lgG可通過胎盤屏障，作為一種IgG4,本品可能會從母體擴散至發(fā)育中的胎兒。除非臨床獲益大于風險，不建議在妊娠期間使用本品治療。哺乳期
目前尚不清楚本品是否會經(jīng)人乳分泌。以及本品對母乳眼養(yǎng)的嬰幼兒及母乳產(chǎn)量的影響。由于人IgG會分泌到母乳中，本品對母乳喂養(yǎng)的嬰幼兒可能存在潛在的風險，故建議哺乳期婦女在接受本品治療期間及末次給藥后至少2個月內(nèi)停止哺乳。
避孕
育齡女性在接受本品治療期間，以及最后-次用藥后2個月內(nèi)采取有效避孕措施。
生育力
尚未進行卡瑞利珠單抗對兩性生育力的研究，故本品對男性和女性生育力的影響不詳。

經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤
SHR-1210-1I-204研究為一項在既往經(jīng)過至沙二線系統(tǒng)性治療的復發(fā)/難治經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤患者中開展的開放性、多中心、單臂.期臨床研充,評價未瑞利珠單抗單藥的有效性和安全性。入組的患者為經(jīng)病理證實的、并且經(jīng)過牽少二線系統(tǒng)化療治療的復發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤成年患者，至少有 一個可測量病灶(淋巴結病變長徑大于1310 mm, 且FDG-PET陽性病變)，肝腎功能正?；蜉p度異常，ECOG評分<1分:研究排除了患有中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤、活動性自身免疫性疾病、已知或高度懷疑間質(zhì)性肺炎、既往使用過PD- I/PD-LI/CTLA-4抗體以及異基因移植治療、首次給藥前90天內(nèi)接受過自體造血干細胞移植(ASCT) 、首次給藥前4周之內(nèi)接受最后一次放療或最后一劑抗腫瘤治療(化療、靶向治療或腫留栓塞術等)、HIV感染以及未經(jīng)治。療的活動性HBV和HCV感染的患者。
患者接受卡瑞利珠單抗每次200 mg注射，每2周 給藥1次，直至疾病進展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應。腫瘤影像學評估采用增強CT、FDG-PET檢查。增強CT檢查時間為基線期、第9/17/25/37/49周，49周后每16周，97周后每26周。FDG-PET檢查時間為基線期、第1725周，若第49周未獲得兩次陰性FDG-PET結果需在第49周加做1次FDG-PETCT.若在其他未計劃進行FDG-PET評估的時間點CT判定CR，也需在CT評估后4周內(nèi)接受FDG-PET/CT檢查。
本研究共入組75例患者，全分析人群(FAS)定義為:基線有可測量病灶，經(jīng)病理確診且至少使用過一次研究藥物的患者人群，挽救化療后接受自體干細胞移植，之后復發(fā)或進展:對于米接受自體干細胞移植的患者，則要求:第一線化療須為全身多藥聯(lián)合化療，后續(xù)化療要求至少有一線化療為全身多藥聯(lián)合化療。1) 對于難治患者，指療程≥2周期未達到PR:或者療程≥4周期未達CR;如最佳療效或結束原因為PD,則療程數(shù)不作要求; 2) 對于復發(fā)患者,復發(fā)前近期內(nèi)至少接受過二線化療。符合上述FAS定義的患者共66例。
FAS人群中，中位年齡是34.5 (范圍: 20-64) 歲，其中男性37例; 50％ (33例)患者ECOG評分為1分，其余為0分; 86.4％ (57例)的患者入組時疾病的臨床分期為-IV期。既往化療方案的中位數(shù)為3個(范圍: 1-10) ，71.2％ (47例)的患者既往系統(tǒng)性化療23線; 7.6％ (S例)患者既往接受過維布妥背單抗(Brentuximab vedotin)治療: 13.6％ (9例)的患者有自體干細胞侈植史; 48.5％ (32例)患者有既往放療史。本研究的主要療效終點是由獨立影像評估委員會(IRC)參照Lugan02014淋巴瘤療效評價標準評_價的客觀緩解率(ORR)。次要療效終點是由研究者評估的ORR、緩解持續(xù)時間(DoR)、無進展生存期(PFS) 、至緩解時間(TTR) 和總生存期(OS)。
截止到2018年9月18日，F(xiàn)AS人群中最后1例入組患者隨訪滿12個月，66例患者的中位隨訪時間為12.9個月。基于IRC評估的關鍵有效性結果總結見表4。
表4 SHR-1210-11-204 研究關鍵有效性結果(IRC 評估，參照Lugano2014淋巴瘤療效評價標準)
*基于Kaplan-Meier估計值。
*估算12個月DoR率及12個月PFS率的數(shù)據(jù)尚不成熟，

藥理作用
T細胞表達的PD-1受體與其配體PD-LI和PD-L2結合,可以抑制T細胞增殖和細胞因子生成。部分腫瘤細胞的PD-1配體上調(diào)，通過這個通路信號傳導可抑制激活的T細胞對腫瘤的免疫監(jiān)視。注射用卡瑞利珠單抗是一種人類免疫球蛋白G4 (IgG4)單克隆抗體(HuMAb)，可與PD-1受體結合，阻斷其與PD-LI和PD-L2之間的相互作用，阻斷PD-1通路介導的免疫抑制反應，包括抗腫瘤免疫反應。在同源小鼠腫瘤模型中，阻斷PD-I活性可抑制腫瘤生長。
卡瑞利珠 單抗在臨床研究中可見皮膚毛細血管增生，但機制尚不清楚。非臨床研究顯示，卡瑞利珠單抗與人VEGFR2具有弱結合，KD 為714 nM;卡瑞利珠單抗與藥理作用靶點人PD-1結合的KD為3.31 nM。毒性研究
遺傳毒性:尚未開展卡瑞利珠單抗遺傳毒性研究。
生殖毒性:尚未開展卡瑞利珠單抗生殖毒性研究。食蟹猴I個月和3個月重復給藥毒性試驗中，卡瑞利珠單抗對雄性和雌性生殖器官米見明顯影響，但研究中的大部分動物尚未性成熟。
通過保持母體對胎仔的免疫耐受來維持妊娠是PD-1/PD-LI通路的主要功能之-。阻斷妊娠嚙齒類動物模型的PD-LI信號通路可破壞母體對胎仔的耐受性，導致胎仔丟失增加。妊娠期間給予卡瑞利珠單抗有潛在的風險，包括流產(chǎn)或死胎的比例增加?；诳ㄈ鹄閱慰沟淖饔脵C制，胎仔暴露于卡瑞利珠單抗可增加發(fā)生免疫介導紊亂或改變I正常免疫應答的風險。
致癌性:尚未開展卡瑞利珠單抗致癌性研究。
其他毒性:文獻資料顯示，在動物模型中，抑制PD-1信號通路可增加-些感染的嚴重程度和增強炎癥反應。與野生型小鼠相比，感染結核分枝桿菌的PD-1 基因敲除小鼠存活率明顯降低，這與PD-1基因敲除小鼠體內(nèi)細菌增殖和炎癥反應增加關。PD-1基因敲除小鼠感染腦膜炎病毒后存活率同樣降低。

一項I期研究評估了使用不同劑量(I mg/kg、3 mg/kg、10 mg/kg、200 mg/次)的共計49例中國晚期實體瘤患者中卡瑞利珠單抗的藥代動力學，結果顯示單次給予本品后，在1-10 mg/kg 劑量范圍內(nèi)卡瑞利珠單抗的體內(nèi)暴露量(峰濃度和藥時曲線下面積)隨給藥劑量增加而增大。多次給藥(每2周1次)后，第4周期第15天時根據(jù)Cmx計算的平均穩(wěn)態(tài)當積比在.11-1.35 之間。吸收
本品采用靜脈輸注方式給藥，晚期實體瘤患者(n=12), 單次給藥200 mg后卡瑞利珠單抗的中位達峰時間(Tmax) 為2.50小時(范圍: 0.55-6.50 小時)。分布
晚期實體瘤患者(n=12) 單次給藥200 mg后卡瑞利珠單抗的平均分布容積(±SD)為3.82±0.89 L。消除,
晚期實體瘤患者(n=12)單次給藥,200 mg后卡瑞利珠單抗的平均清除率(±SD)為0.022±0.009L/h，平均半衰期(±SD)為5.50±1.67天。
特殊人群藥代動力學
兒童與青少年
本品尚無兒童與青少年人群的臨床試驗數(shù)據(jù)。
腎損害
本品尚無腎功能損害患者的臨床試驗數(shù)據(jù)。
肝損害
本品尚無肝功能損害患者的臨床試驗數(shù)據(jù)。