作用機(jī)制 去羥肌苷是人工合成的核苷類藥物，與天然的腺苷相比，后者的3‘-羥基變?yōu)闅?。去羥肌苷被細(xì)胞激酶磷酸化后形成有活性的代謝物5‘-三磷酸雙脫氧腺苷。5‘-三磷酸雙脫氧腺苷抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶，其機(jī)制包括與自然底物三磷酸脫氧腺苷競(jìng)爭(zhēng)，以及摻入至病毒DNA，終止DNA鏈的延長(zhǎng)。體外HIV敏感性：使用HIV-1感染的成淋巴細(xì)胞系和單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞培養(yǎng)，測(cè)定去羥肌苷體外抗病毒活性。在成淋巴細(xì)胞系，50％抑制病毒復(fù)制的藥物濃度（IC 50 ）范圍在2.5到10μM之間（1μM=0.24μg/ml）。同樣，對(duì)于單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞培養(yǎng)，IC 50 范圍在0.01到0.1μM之間。盡管體外HIV對(duì)去羥肌苷的敏感性已確定，去羥肌苷對(duì)人體內(nèi)HIV復(fù)制的抑制作用尚不明確。耐藥性：從體外和經(jīng)去羥肌苷治療的病人中都分離出了對(duì)去羥肌苷敏感性減弱的HIV-1。對(duì)去羥肌苷治療的病人中分離出的HIV進(jìn)行遺傳分析，發(fā)現(xiàn)其逆轉(zhuǎn)錄酶中有三個(gè)氨基酸發(fā)生了突變，即K65R、L74V和M184V。臨床分離株L74V的突變發(fā)生率最高。對(duì)接受去羥肌苷單藥治療6-24個(gè)月的60例病人（其中有些患者先前曾接受過齊多夫定治療）中分離出HIV-1病毒進(jìn)行表型分析發(fā)現(xiàn)，60個(gè)患者中有10個(gè)患者，其病毒對(duì)去羥肌苷的體外敏感性減弱了10倍。臨床上分離出的敏感性降低的病毒，或多或少都發(fā)生了與去羥肌苷相關(guān)的突變。至于遺傳型與表型在臨床的相關(guān)性，目前尚未確定。 交叉耐藥 經(jīng)齊多夫定和去羥肌苷聯(lián)合治療后，39例病人中分離出HIV-1，其中有2例在體外對(duì)齊多夫定、去羥肌苷、扎西他濱和拉米夫定的敏感性降低。這些分離出的病毒在逆轉(zhuǎn)錄酶中有五個(gè)突變，即A62V、V751、F77L、F116Y和Q151M。這些發(fā)現(xiàn)的臨床意義尚不明確。毒理學(xué)：小鼠和大鼠的為期大于90天的長(zhǎng)期毒性實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)去羥肌苷劑量相當(dāng)于人的吸收劑量的1.2至12倍時(shí)，引起劑量—限制性骨骼肌肉毒性，而在狗的長(zhǎng)期毒性實(shí)驗(yàn)中，未發(fā)現(xiàn)此毒性。此發(fā)現(xiàn)與人服用去羥肌苷是否會(huì)發(fā)生肌肉病變的相關(guān)性，目前尚未明確。然而，已有報(bào)道服用本品或其他核苷類藥物會(huì)發(fā)生肌肉病變。 致癌作用和致突變作用 一項(xiàng)去羥肌苷對(duì)小鼠和大鼠的終身致癌作用的研究，為期分別為22和24個(gè)月。在小鼠實(shí)驗(yàn)中，去羥肌苷的初始劑量為120、800和1200mg/公斤/日，雌雄兩性同樣劑量。8個(gè)月后，雌性的劑量減少為120、210和210mg/公斤/日，雄性的劑量減少為120、300和600mg/公斤/日。雌性小鼠不能耐受兩個(gè)較高劑量，雄性小鼠不能耐受高劑量。按相對(duì)AUC比較，雌性小鼠所用的小劑量，相當(dāng)于人用最高劑量的0.68倍，雄性小鼠所用的中劑量相當(dāng)于人的最高劑量的1.7倍。在大鼠實(shí)驗(yàn)中，去羥肌苷的初始劑量為100、250和11000mg/公斤/日，18個(gè)月后，高劑量減少為500mg/公斤/日。雌雄兩性大鼠所用的高劑量相當(dāng)于人用最高劑量的3倍。

1．胰腺炎：無論是否接受過治療，也無論免疫抑制的程度，單獨(dú)使用或者合用本品，均會(huì)產(chǎn)生致命或非致命的胰腺炎，若懷疑患者患有胰腺炎，應(yīng)暫停使用。一旦確定有胰腺炎，應(yīng)停止使用。合用司他夫定的患者，無論是否同時(shí)合用羥基脲，發(fā)生胰腺炎的可能性較大。為了維持生命，必須使用有胰腺毒性的藥物時(shí)，建議暫停使用本品。有胰腺炎危險(xiǎn)因素的患者，盡量避免使用。一定需要使用時(shí)，需格外小心。HIV感染的晚期患者，其發(fā)生胰腺炎的可能性高，需密切觀察。腎功能損害的患者，若劑量不作調(diào)整，也較容易發(fā)生胰腺炎。胰腺炎的發(fā)生率與劑量有關(guān)。在Ⅲ期研究中發(fā)現(xiàn)，若劑量超過推薦劑量，其發(fā)生率為1％到10％，而采用推薦劑量時(shí)的發(fā)生率為1％到7％。小兒研究發(fā)現(xiàn)，首次劑量低于300mg/m 2 /日時(shí)，胰腺炎發(fā)生率為3％（2/60）。高劑量時(shí)，發(fā)生率為13％（5/38）。兒童患者出現(xiàn)胰腺炎癥狀或體征時(shí)，應(yīng)暫停使用本品。一旦確診有胰腺炎，應(yīng)停止使用。 2．乳酸性酸中毒和脂肪變性重度肝腫大：?jiǎn)为?dú)使用核苷類藥物或者聯(lián)合用藥，包括去羥肌苷和其他抗病毒藥物，均會(huì)產(chǎn)生乳酸性酸中毒和脂肪變性重度肝腫大，甚至?xí)鹚劳?。這些情況多發(fā)生在女性。肥胖和長(zhǎng)期的核苷攝入可能是引起上述情況的危險(xiǎn)因素。若患者有患肝臟疾病的危險(xiǎn)因素，使用本品需謹(jǐn)慎。因這些情況也發(fā)生在無危險(xiǎn)因素的患者，所以用藥也需注意。臨床上或?qū)嶒?yàn)室檢查一旦出現(xiàn)乳酸性酸中毒或明顯的肝毒性（包括肝腫大和脂肪變性，轉(zhuǎn)氨酸可能不升高），本品治療應(yīng)暫緩。 3．視網(wǎng)膜改變和視神經(jīng)炎：在成人和兒童患者，均有視網(wǎng)膜改變和視神經(jīng)炎的發(fā)生，服用本品的患者應(yīng)定期接受視網(wǎng)膜檢查。 4．全身性反應(yīng)：脫發(fā)、過敏性樣反應(yīng)、無力、疼痛、寒顫和發(fā)燒。 5．消化系統(tǒng)：厭食、消化不良和腹脹。 6、外分泌腺：涎腺炎、腮腺腫大、口干和眼干。 7．造血系統(tǒng)：貧血、白細(xì)胞缺乏癥和血小板缺乏癥。 8．代謝：糖尿病、低血糖和高血糖。 9．肌肉骨骼系統(tǒng)：肌肉疼痛（伴有或不伴有肌酸磷酸酶的升高）、引起腎功能衰竭而需血液透析的橫紋肌溶解。關(guān)節(jié)痛和肌肉病變。

1．外周神經(jīng)病變：本品治療，可出現(xiàn)外周神經(jīng)病變，表現(xiàn)為手足麻木刺痛。HIV感染的晚期患者、有神經(jīng)病史同時(shí)使用如司他夫定等神經(jīng)毒性藥物的患者，較易發(fā)生外周神經(jīng)病變。 2．本品應(yīng)在用餐30分鐘以前，或在用餐2小時(shí)以后，空腹服用。 3．腎功能損害患者：腎功能損害患者（肌酐清除率<60mL/分鐘），因藥物的清除率降低，較易發(fā)生毒性反應(yīng)。這些患者服用本品的劑量需減少。本品含鎂離子，若長(zhǎng)期使用，會(huì)加重患者的鎂負(fù)荷。 4．肝功能損害患者：肝功能的減退是否影響去羥肌苷的藥物代謝動(dòng)力學(xué)，現(xiàn)還未明確，因此，這些患者服用本品時(shí)，需明確觀察其毒性。 5．高尿酸血癥患者：本品與無癥狀高尿酸血癥相關(guān)。若不能降低血中尿酸濃度，必須暫停使用本品。 6．單獨(dú)使用或聯(lián)合使用本品均會(huì)發(fā)生嚴(yán)重的胰腺炎，甚至?xí)?dǎo)致死亡。 7．本品可導(dǎo)致外周神經(jīng)病變，外周神經(jīng)病變主要表現(xiàn)為手足麻木刺痛。應(yīng)了解HIV感染的晚期、有神經(jīng)病變病史的患者，較易發(fā)生外周神經(jīng)病變。一旦有此毒性發(fā)生，需改變本品劑量或停止使用。 8．本品與其他有相似毒性的藥物合用時(shí)，其不良反應(yīng)比單用更易發(fā)生。這些患者需密切觀察。 9．在服用某些藥物或其他物質(zhì)時(shí)，包括飲酒都可能增加本品的毒性，應(yīng)謹(jǐn)慎。 10．為保證胃中的酸中和，每次至少服用兩片，為避免過多的抗酸成分引起胃腸道的副使用，每次劑量不要超過4片。 11．本品不能治愈HIV感染，他們?nèi)詴?huì)患HIV感染引起的疾病，如機(jī)會(huì)致病菌感染?；颊咴谑褂帽酒窌r(shí)，仍需看醫(yī)生。另外，服用本品不能防止HIV通過性接觸或血傳染。目前，本品治療的長(zhǎng)期效果不明。

1．藥物相互作用研究表明，本品與daspone、洛哌丁胺、甲氧氯普胺、nevirapine、雷尼替丁、rifabutin、ritonavir、司他夫定、磺胺甲噁唑、甲氧芐啶和齊多夫定，在藥物代謝動(dòng)力學(xué)上均無臨床的相互作用。其中，與氨苯砜、nevirapine、利福布丁、ritonavir、司他夫定和齊多夫定相互作用的研究是多劑量研究；與洛哌丁胺、甲氧氯普胺、雷尼替丁、磺胺甲噁唑和甲氧芐啶是單劑量研究，其穩(wěn)態(tài)動(dòng)力學(xué)的相互影響不明。 2．本品與已知對(duì)胰腺有毒性的藥物合用，會(huì)增加胰腺毒性，需格外謹(jǐn)慎，只有當(dāng)無其他治療方案或必須使用時(shí)，方可采用此治療方案。有神經(jīng)病變病史的和同時(shí)使用如司他夫定有神經(jīng)毒性藥物的患者，較易發(fā)生外周神經(jīng)病變。 3．別嘌醇：在兩個(gè)腎功能減退的患者（肌酐清除率分別為15和18ml/min）單劑量200mg的本品與別嘌醇（300mg/日）同時(shí)使用，結(jié)果去羥肌苷的AUC增加了四倍。至于在腎功能正常的患者，別嘌醇對(duì)去羥肌苷藥物代謝動(dòng)力學(xué)的影響不明。 4．抗酸藥物：服用本品時(shí)，同時(shí)服用含鎂和鋁的抗酸藥物，兩者的抗酸成分會(huì)加重不良反應(yīng)。 5．吸收受胃中酸度影響的藥物：諸如酮康唑和伊曲康唑需至少在服用本品前兩小時(shí)服用。 6．更昔洛韋：在服用更昔洛韋前兩小時(shí)或同時(shí)服用本品，后者穩(wěn)態(tài)AUC將增加至111（±14％）（n=12）。在服用更昔洛韋前兩小時(shí)服用本品，前者的穩(wěn)態(tài)AUC減少21（±17％），而同時(shí)服用對(duì)更昔洛韋的AUC無影響（n=12）。 7．喹諾酮類抗生素：因抗酸成分如鎂、鈣會(huì)降低環(huán)丙沙星的血漿濃度，本品應(yīng)在服用環(huán)丙沙星后2小時(shí)或前6小時(shí)服用。在8例HIV感染的患者中，當(dāng)環(huán)丙沙星在服用本品兩小時(shí)前服用，環(huán)丙沙星的穩(wěn)態(tài)AUC下降26％（95％可信限為14％，37％）。在12例健康受試者中，同時(shí)給予環(huán)丙沙星和去羥肌苷安慰劑，前者AUC下降15倍。有一個(gè)受試者在服用去羥肌苷安慰劑前服用環(huán)丙沙星，后者的AUC減少50％以上。抗酸成分如鎂、鈣會(huì)降低喹諾酮類抗生素的血漿濃度。若需服用本品，須參閱相應(yīng)的喹諾酮包裝里的說明書，以決定兩藥使用的間隔時(shí)間。 8．與其他抗病毒藥物的相互作用：同時(shí)服用本品，會(huì)顯著降低delaviridine（20％）和indinavir（84％）的AUC。為避免此藥物相互作用，delaviridine和indinavir應(yīng)在服用本品前1小時(shí)給藥。nelfinavir在服用本品后一小時(shí)給藥，同時(shí)進(jìn)少量食物，前者的藥物代謝動(dòng)力學(xué)不受影響。