作用機制：伏立康唑的作用機制是抑制真菌中由細胞色素P450介導(dǎo)的14α-甾醇去甲基化，從而抑制麥角甾醇的生物合成。體外試驗表明伏立康唑具有廣譜抗真菌作用。本品對念珠菌屬(包括耐氟康唑的克柔念珠菌，光滑念珠菌和白色念珠菌耐藥株)具有抗菌作用，對所有檢測的曲霉屬真菌有殺菌作用。此外，伏立康唑在體外對其他致病性真菌亦有殺菌作用，包括對現(xiàn)有抗真菌藥敏感性較低的菌屬，例如足放線病菌屬和鐮刀菌屬。動物實驗發(fā)現(xiàn)，伏立康唑的最低抑菌濃度值與其療效有關(guān)。但是在臨床研究中，最低抑菌濃度與臨床療效之間并無相關(guān)性，并且藥物的血藥濃度和臨床療效之間似乎也無相關(guān)性。這是吡咯類抗真菌藥的特點。微生物學(xué)臨：床試驗表明伏立康唑?qū)η箤?，包括黃曲霉、煙曲霉、土曲霉、黑曲霉、構(gòu)巢曲霉；念珠菌屬，包括白色念珠菌、以及部分都柏林念珠菌、光滑念珠菌、C.inconspicua、克柔念珠菌、近平滑念珠菌、熱帶念珠菌和吉利蒙念珠菌；足放線病菌屬，包括尖端足分支霉和多育足分支霉和鐮刀菌屬有臨床療效(好轉(zhuǎn)或治愈，參見后面的臨床經(jīng)驗部分)。其他伏立康唑治療有效(通常為治愈或好轉(zhuǎn))的真菌感染包括鏈格孢屬、皮炎芽生菌、頭分裂芽生菌、支孢霉屬、粗球孢子菌、冠狀耳霉、新型隱球菌、喙?fàn)蠲髂毦⒓瑺钔馄棵?、裴氏著色霉、足菌腫馬杜拉菌、擬青霉屬、青霉菌屬，包括馬尼弗氏青霉菌、爛木瓶霉、短帚霉和毛孢子菌屬，包括白色毛孢子菌感染。體外試驗觀察到伏立康唑?qū)σ韵屡R床分離的真菌有抗菌作用，包括頂孢霉屬、鏈格孢屬、雙極霉屬、支孢瓶霉屬、Cladophialophoraspp。莢膜組織胞漿菌。0.05-2μg/ml的伏立康唑可以抑制大多數(shù)的菌株。體外試驗表明伏立康唑?qū)濇呙箤俸玩咦咏z菌屬有抗菌作用，但其臨床意義尚不清楚。治療前應(yīng)采集標(biāo)本進行真菌培養(yǎng)，并進行其他相關(guān)的實驗室檢查(血清學(xué)檢查和組織病理檢查)，以便分離和鑒定病原菌。在獲得培養(yǎng)結(jié)果和其他實驗室檢查結(jié)果以前必須先進行抗感染治療，但是一旦獲得結(jié)果，應(yīng)據(jù)此調(diào)整用藥方案。已發(fā)現(xiàn)對伏立康唑敏感性減低的臨床菌株。但是，最低抑菌濃度值的增高并不一定導(dǎo)致臨床治療失敗，在對其他吡咯類藥物耐藥菌株所致的感染中，亦有臨床治療有效者。由于臨床試驗中入選患者的復(fù)雜性，很難確定體外抗菌活性和臨床治療結(jié)果之間的關(guān)系。藥敏試驗中伏立康唑的臨界濃度尚未確立。耐藥性：關(guān)于念珠菌、曲霉菌、足放線病菌屬和鐮刀菌屬對伏立康唑的體外耐藥情況尚無足夠的研究。目前尚未知伏立康唑抗菌譜中的各類真菌耐藥性發(fā)展的情況。對氟康唑和伊曲康唑敏感性降低的真菌對伏立康唑的敏感性亦有可能降低，提示在這些吡咯類藥物中可能存在著交叉耐藥。交叉耐藥與臨床療效之間的關(guān)系尚未完全確立。如果臨床病例的分離菌呈現(xiàn)交叉耐藥，則可能需要更換其他抗真菌藥物治療。臨床前安全性資料：重復(fù)給藥的毒性研究提示伏立康唑的靶器官為肝臟。與其他抗真菌藥相似，實驗動物發(fā)生肝毒性時的血漿暴露量相當(dāng)于人用治療劑量所達到的暴露量。大鼠、小鼠和狗的實驗發(fā)現(xiàn)伏立康唑也可誘導(dǎo)腎上腺發(fā)生微小病變。其它對安全性藥理學(xué)、生殖毒性和潛在致癌性的常規(guī)研究未發(fā)現(xiàn)伏立康唑?qū)θ梭w有特殊危害。生殖研究表明，伏立康唑的全身暴露量相當(dāng)于人用治療劑量所達到的暴露量時，對大鼠具有致畸作用，對家兔具有胚胎毒性。在分娩前和分娩后的研究中，給予大鼠低于人用治療劑量所達到的暴露量后，大鼠妊娠時間延長，分娩時間延長，引起難產(chǎn)導(dǎo)致母鼠死亡，圍產(chǎn)期幼鼠存活率降低。與其他吡咯類抗真菌藥相仿，伏立康唑影響分娩的機制很可能有種特異性，其中包括降低雌二醇的水平。在賦形劑硫代丁基醚-β-環(huán)糊精鈉(SBECD)的臨床前資料中，重復(fù)給藥的毒性研究表明，SBECD主要影響尿道上皮細胞空泡形成以及激活肝臟和肺內(nèi)巨噬細胞。既然在豚鼠最大化實驗(GMPT)中得到陽性結(jié)果，處方者應(yīng)當(dāng)了解靜脈制劑有引起過敏的可能性?；蚨拘院蜕扯拘匝芯勘砻髻x形劑SBECD對人類無特殊的危害。尚未進行SBECD致癌性的研究。SBECD中有一種雜質(zhì)為烷基化誘變劑，有證據(jù)表明其對嚙齒類動物有致癌性，所以應(yīng)當(dāng)認為這種雜質(zhì)對人體也有致癌的可能性。根據(jù)上述研究結(jié)果，靜脈制劑的療程不應(yīng)超過6個月。臨床經(jīng)驗：在本節(jié)中，臨床療效評定為治愈和好轉(zhuǎn)者均統(tǒng)計為有效。曲霉菌感染——伏立康唑在預(yù)后差的曲霉菌病患者中的療效體外伏立康唑?qū)η咕鷮倬哂袣⒕饔谩Ｒ豁楅_放、隨機、多中心的研究中，比較了伏立康唑和兩性霉素B在277例免疫功能減退的急性侵襲性曲霉病患者中的療效和生存受益，療程為12周。治療組和對照組的全球總有效率分別為53％和31％(基線時異常的癥狀體征以及影像學(xué)/支氣管鏡檢查完全或部分恢復(fù)正常)。治療組較對照組84日生存率顯著為高。此外，伏立康唑在死亡時間和因毒性停藥的時間方面均有顯著優(yōu)勢，這種優(yōu)勢具有顯著的臨床意義和統(tǒng)計學(xué)意義。這項研究證實了早些時候的一項前瞻性研究結(jié)果。后者的研究對象為伴有預(yù)后不良危險因素的患者，包括移植物抗宿主病，特別是顱內(nèi)感染(通常死亡率為100％)患者，經(jīng)本品治療后獲得了良好效果。本項研究包括伴有骨髓移植、實體器官移植、血液系統(tǒng)惡性腫瘤、癌癥或者艾滋病等基礎(chǔ)疾病患者的腦部、竇、肺部曲霉病和播散性曲霉病。嚴(yán)重的難治性念珠菌感染本項研究包括有55例嚴(yán)重的難治性念珠菌感染患者(包括念珠菌血癥、播散性和其它侵襲性念珠菌病)，這些患者以前已經(jīng)過抗真菌治療，特別是氟康唑，但均無效。經(jīng)伏立康唑治療后有效者24例(15例治愈，9例好轉(zhuǎn))。對氟康唑耐藥的非白色念珠菌菌株感染者中，3/3的克柔念珠菌(治愈)和6/8的光滑念珠菌(5例治愈和1例好轉(zhuǎn))感染治療有效。有限的藥敏資料也支持了臨床療效。足放線病菌屬和鐮刀菌屬感染伏立康唑?qū)σ韵潞币姷恼婢腥居行В鹤惴啪€病菌屬：伏立康唑治療組中，28例尖端足分支霉菌感染患者中治療有效者為16例(6例治愈，10例好轉(zhuǎn))；7例多育足分支霉感染患者中2例治療有效(均為好轉(zhuǎn))。此外，3例混合(1種以上病原菌，其中包括足放線病菌屬)感染者中1例治療有效。鐮刀菌屬：伏立康唑治療組17例患者，7例有效(3例治愈，4例好轉(zhuǎn))。這7例患者中，3例為眼感染，1例為竇感染，3例為播散性感染。另有4例患者為包括珠鐮孢菌屬在內(nèi)的混合感染，其中2例治療有效。上述罕見病原菌感染中，大多數(shù)患者對原有的抗真菌治療無效或不能耐受。療程：臨床試驗中，561例患者伏立康唑的療程超過12周，136例超過6個月。兒科用藥經(jīng)驗用伏立康唑治療61例確診或高度懷疑為侵襲性真菌感染的兒科患者，年齡為9個月到15歲，其中2-12歲者34例，12-15歲者20例。大多數(shù)(57/61)患者曾應(yīng)用過其他抗真菌藥物，但均失敗。在治療性研究中包括了5例12-15歲的患兒，其余患兒則在安慰性用藥中接受了伏立康唑治療。這些患兒的基礎(chǔ)疾病包括血液系統(tǒng)惡性腫瘤、再生障礙性貧血(27例)和慢性肉芽腫病(14例)。真菌感染中以曲霉病最為常見(43/61；70％)。

一般藥代動力學(xué)特點分別在健康受試者、特殊人群和患者中進行了伏立康唑的藥代動力學(xué)研究。對伴有曲霉病危險因素(主要為淋巴系統(tǒng)或造血組織的惡性腫瘤)的患者研究發(fā)現(xiàn)，每日2次口服伏立康唑，每次200mg或300mg，共14天，其藥代動力學(xué)特點(包括吸收快，吸收穩(wěn)定，體內(nèi)蓄積和非線性藥代動力學(xué))與健康受試者一致。由于伏立康唑的代謝具有可飽和性，所以其藥代動力學(xué)呈非線性，暴露藥量增加的比例遠大于劑量增加的比例。因此如果口服劑量從每日2次，每次200mg增加到每日2次，每次300mg時，估計暴露量(AUCτ)平均增加2.5倍。當(dāng)給予受試者推薦的負荷劑量(靜脈滴注或口服)后，24小時內(nèi)其血藥濃度接近于穩(wěn)態(tài)濃度。如不給予負荷劑量，僅為每日2次，多劑量給藥后大多數(shù)受試者的血藥濃度約在第6天時達到穩(wěn)態(tài)。吸收：口服本品吸收迅速而完全，給藥后1-2小時達血藥峰濃度?？诜蠼^對生物利用度約為96％。當(dāng)多劑量給藥，且與高脂肪餐同時服用時，伏立康唑的血藥峰濃度和給藥間期的藥時曲線下面積分別減少34％和24％。胃液pH值改變對本品吸收無影響。分布：穩(wěn)態(tài)濃度下伏立康唑的分布容積為4.6l/kg，提示本品在組織中廣泛分布。血漿蛋白結(jié)合率約為58％。一項研究中，對8名患者的腦脊液進行了檢測，所有患者的腦脊液中均可檢測到伏立康唑。代謝：體外試驗表明伏立康唑通過肝臟細胞色素P450同工酶，CYP2C19，CYP2C9和CYP3A4代謝。伏立康唑的藥代動力學(xué)個體間差異很大。體內(nèi)研究表明CYP2C19在本品的代謝中有重要作用，這種酶具有基因多態(tài)性，例如：15-20％的亞洲人屬于弱代謝者，而白人和黑人中的弱代謝者僅占3-5％。在健康白人和健康日本人中的研究表明：弱代謝者的藥物暴露量(AUCτ)平均比純合子強代謝者的暴露量高4倍，雜合子強代謝者的藥物暴露量比純合子強代謝者高2倍。伏立康唑的主要代謝產(chǎn)物為N-氧化物，在血漿中約占72％。該代謝產(chǎn)物抗菌活性微弱，對伏立康唑的藥理作用無顯著影響。排泄伏立康唑主要通過肝臟代謝，僅有少于2％的藥物以原形經(jīng)尿排出。給予用放射性同位素標(biāo)記過的伏立康唑后，多次靜脈滴注給藥者和多劑量口服給藥者中分別約有80％和83％的放射活性在尿中回收。絕大多數(shù)的放射活性(>94％)在給藥(靜脈滴注和口服)后96小時內(nèi)經(jīng)尿排出。伏立康唑的終末半衰期與劑量有關(guān)?？诜?00mg后終末半衰期約為6小時。由于其非線性藥代動力學(xué)特點，終末半衰期值不能用于預(yù)測伏立康唑的蓄積或清除。藥代動力學(xué)—藥效動力學(xué)的關(guān)系在10項治療研究中，受試者的平均血漿濃度和最大血漿濃度的中位數(shù)分別為2425ng/ml(四分位區(qū)間1193-4380ng/ml)和3742ng/ml(四分位區(qū)間2027-6302ng/ml)。在研究中未發(fā)現(xiàn)平均、最大和最低血藥濃度與治療結(jié)果有關(guān)。對臨床試驗資料中藥代動力學(xué)—藥效動力學(xué)的分析發(fā)現(xiàn)，伏立康唑的血藥濃度與肝功能試驗異常和視覺障礙有關(guān)。特殊人群中的藥代動力學(xué)性別在一項多劑量口服給藥的試驗中，健康年輕女性的Cmax和AUCτ較健康年輕男性(18-45歲)分別高83％和113％。在同一試驗中，健康老年女性的Cmax和AUCτ與健康老年男性(≧65歲)無顯著差異。在臨床應(yīng)用中，不同性別的患者無需調(diào)整劑量。伏立康唑在男性和女性患者中的安全性和血藥濃度相仿，因此，無需按照性別調(diào)整劑量。老年人在一項多劑量口服給藥的研究中，健康老年男性(≧65歲)的Cmax和AUCτ較健康年輕男性(18-45歲)分別高61％和86％。但健康老年女性(≧65歲)的Cmax和AUCτ與健康年輕女性(18-45歲)無顯著差異。治療研究中未按照年齡調(diào)整用藥劑量。試驗中觀察了血藥濃度與年齡之間的關(guān)系。伏立康唑在年輕患者和老年患者中的安全性相仿，因此老年患者應(yīng)用本品無需調(diào)整劑量。兒童在35名免疫功能減退的兒童中進行一項群體藥代動力學(xué)研究，年齡為2到12歲，分別予以單劑或多劑靜脈給藥，其中24人為多劑量給藥。接受維持劑量為每12小時靜脈滴注4mg/kg的兒童，其平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度的中位數(shù)與每12小時給藥3mg/kg的成人相仿，分別為1186ng/ml和1155ng/ml。因此，推薦伏立康唑在2到12歲兒童中的維持劑量為：每12小時給藥4mg/kg。腎功能損害者中度到重度腎功能損害者(血肌酐值>2.5mg/dl)應(yīng)用本品時，可發(fā)生賦形劑硫代丁基醚-β-環(huán)糊精鈉(SBECD)的蓄積。推薦劑量和腎功能監(jiān)測可參見[用法用量]和[注意事項]。肝功能損害者單劑口服伏立康唑200mg后，輕度到中度肝硬化患者(Child-pughA和B)的AUCτ較肝功能正常者高233％。蛋白結(jié)合率不受肝功能損害影響。在一項多劑量口服給藥的研究中，中度肝硬化患者(Child-pughB)的維持劑量為每日2次，每次100mg；肝功能正常者每日2次，每次200mg,結(jié)果兩者AUCτ相仿。尚無嚴(yán)重肝硬化患者(Child-pughC)的藥代動力學(xué)資料。肝功能損害時的推薦劑量和監(jiān)測見[用法用量]和[注意事項]。

成人用藥：口服給藥，首次給藥時第一天應(yīng)給予負荷劑量，以使其血藥濃度在給藥第一天即接近于穩(wěn)態(tài)濃度。由于口服片劑的生物利用度很高(96％)，所以在有臨床指征時靜脈滴注和口服兩種給藥途徑可以互換。詳細劑量：口服，患者體重≥40kg，負荷劑量(第1個24小時)，每12小時給藥1次，每次400mg(適用于第1個24小時)，維持劑量(開始用藥24小時以后)，每日給藥2次，每次200mg；患者體重＜40kg，負荷劑量(第1個24小時)，每12小時給藥1次，每次200mg(適用于第1個24小時)，維持劑量(開始用藥24小時以后)，每日給藥2次，每次100mg。序貫療法：靜脈滴注和口服給藥尚可以進行序貫治療，此時口服給藥無需給予負荷劑量，因為此前靜脈滴注給藥已經(jīng)使伏立康唑血藥濃度達穩(wěn)態(tài)。推薦劑量如下：負荷劑量，每12小時靜脈滴注1次，每次6mg/kg(適用于第1個24小時)。靜脈滴注維持劑量，4mg/kg，每12小時給藥1次；口服維持劑量：200mg，每12小時給藥1次。注：*口服維持劑量：體重≥40kg者，每12小時1次，每次200mg；體重<40kg的成年患者，每12小時1次，每次100mg。療程：療程視患者用藥后的臨床和微生物學(xué)反應(yīng)而定。劑量調(diào)整：在使用本品治療過程中，醫(yī)生應(yīng)當(dāng)嚴(yán)密監(jiān)測其潛在的不良反應(yīng)，并根據(jù)患者具體情況及時調(diào)整藥物方案，參見[不良反應(yīng)]和[注意事項]?？诜o藥：如果患者治療反應(yīng)欠佳，口服給藥的維持劑量可以增加到每日2次，每次300mg；體重小于40kg的患者劑量調(diào)整為每日2次，每次150mg。如果患者不能耐受上述較高的劑量，口服給藥的維持劑量可以每次減50mg，逐漸減到每日2次，每次200mg(體重小于40kg的患者減到每日2次，每次100mg)。老年人用藥：老年人應(yīng)用本品時無需調(diào)整劑量。腎功能損害者用藥：中度到嚴(yán)重腎功能減退(肌酐清除率<50ml/min)的患者應(yīng)用本品時，可發(fā)生賦形劑硫代丁基醚-β-環(huán)糊精鈉(SBECD)蓄積。此種患者宜選用口服給藥，除非應(yīng)用靜脈制劑的利大于弊。這些患者靜脈給藥時必須密切監(jiān)測血清肌酐水平，如有異常增高應(yīng)考慮改為口服給藥。伏立康唑可經(jīng)血液透析清除，清除率為121ml/min。4小時的血液透析僅能清除少量藥物,無需調(diào)整劑量。靜脈制劑的賦形劑硫代丁基醚-β-環(huán)糊精鈉(SBECD)在血液透析中的清除率為55ml/min。肝功能損害者用藥：急性肝損害者(谷丙轉(zhuǎn)氨酶ALT/GOT和谷草轉(zhuǎn)氨酶AST/GST增高)無需調(diào)整劑量，但應(yīng)繼續(xù)監(jiān)測肝功能以觀察是否進一步升高。建議輕度到中度肝硬化患者(Child-PughA和B)伏立康唑的負荷劑量不變，但維持劑量減半。目前尚無重度肝硬化者(Child-PughC)應(yīng)用本品的研究。有報道本品與肝功能試驗異常增高和肝損害的體征(如黃疸)有關(guān)，因此嚴(yán)重肝功能減退的患者應(yīng)用本品時必須權(quán)衡利弊。肝功能減退的患者應(yīng)用本品時必須密切監(jiān)測藥物毒性。兒童用藥：伏立康唑在12歲以下兒童的安全性和有效性尚未建立。在治療性研究中共入選年齡為12-18歲的侵襲性曲霉病患者22例，分別給予伏立康唑的維持劑量，即每12小時1次，每次4mg/kg，12例(55％)患者治療有效。青少年(12到16歲)在治療研究中，對伏立康唑在青少年中的藥代動力學(xué)特性研究的很少。

總體情況：在治療試驗中最為常見的不良事件為視覺障礙、發(fā)熱、皮疹、惡心、嘔吐、腹瀉、頭痛、敗血癥、周圍性水腫、腹痛以及呼吸功能紊亂。與治療有關(guān)的，導(dǎo)致停藥的最常見不良事件包括肝功能試驗值增高、皮疹和視覺障礙。關(guān)于不良反應(yīng)的討論，以下表格(略)中的數(shù)據(jù)來源于1493例參加伏立康唑治療研究的患者。它代表了不同的人群，包括免疫功能低下的患者，例如血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者，HIV患者，以及非中性粒細胞減少的患者。但不包括健康志愿者、因同情而給予治療者而不是參加治療研究的患者。這些患者中男性占62％，平均年齡45.1歲(12-90歲，其中12-18歲的患者49例)，白種人占81％，黑種人占9％。561例患者伏立康唑的療程超過12周，136例療程超過6個月。下表總結(jié)了所有治療研究中發(fā)生率≥1％的不良事件，以及發(fā)生率<1％的事件。研究307/602中，381例急性侵襲性曲霉病患者先分別給予伏立康唑(196例)和二性霉素B(185例)治療，之后序貫以其他已許可的抗真菌藥物治療。研究305評價了伏立康唑口服(200例)和氟康唑(191例)口服治療食道念珠菌病的療效。這些研究中的實驗室檢查異常將在后面的臨床試驗值中討論。治療中發(fā)生的不良事件(包括所有治療研究中發(fā)生率≥1％的不良事件，以及發(fā)生率<1％的重要事件，這些不良事件可能與藥物有關(guān)或與藥物關(guān)系不明) 心血管系統(tǒng)：房性心律失常、房顫、完全性房室傳導(dǎo)阻滯、二聯(lián)律、心動過緩、束支傳導(dǎo)阻滯、心臟擴大、心肌病、腦出血、腦缺血、腦血管意外、充血性心力衰竭、深部血栓性靜脈炎、心內(nèi)膜炎、期外收縮、心搏停止、心肌梗塞、結(jié)性心律失常、心悸、靜脈炎、體位性低血壓、肺栓塞、QT間期延長、室上性心動過速、昏厥、血栓性靜脈炎、血管擴張、室性心律失常、室顫、室性心動過速(包括尖端扭轉(zhuǎn)型室速)。消化系統(tǒng)：厭食、唇炎、膽囊炎、膽石癥、便秘、十二指腸潰瘍穿孔、十二指腸炎、消化不良、吞咽困難、食道潰瘍、食道炎、腸胃氣脹、胃腸炎、胃腸出血、GGT/LDH增高、齒齦炎、舌炎、齒齦出血、齒齦增生、嘔血、肝昏迷、肝衰竭、肝炎、腸穿孔、腸潰瘍、肝腫大、黑糞癥、口腔潰瘍、胰腺炎、腮腺腫大、牙周炎、直腸炎、偽膜性腸炎、直腸功能紊亂、直腸出血、胃潰瘍、胃炎、舌腫大。內(nèi)分泌：腎上腺皮質(zhì)功能不全、尿崩癥、甲狀腺功能亢進、甲狀腺功能降低。血液和淋巴：粒細胞缺乏癥、貧血(大細胞性貧血、巨幼細胞性貧血、小細胞性貧血、正細胞性貧血)，再生障礙性貧血、溶血性貧血、出血時間延長、發(fā)紺、播散性血管內(nèi)凝血、瘀斑、嗜酸性粒細胞增多、血容量過多、淋巴結(jié)病、淋巴管炎、骨髓抑制、瘀點、紫癜、脾腫大、血栓性血小板減少性紫癜。營養(yǎng)和代謝：蛋白尿、尿素氮增高、肌酐磷酸激酶增高、水腫、糖耐量降低、高鈣血癥、高膽固醇血癥、高血糖、高血鉀、高鎂血癥、高鈉血癥、高尿酸血癥、低鈣血癥、低血糖、低鈉血癥、低磷血癥、尿毒癥。肌肉骨骼：關(guān)節(jié)痛、關(guān)節(jié)炎、骨壞疽、骨痛、小腿痛性痙攣、肌痛、肌無力、肌病、骨軟化、骨質(zhì)疏松。神經(jīng)系統(tǒng)：異夢、急性腦綜合征、激動、靜坐不能、健忘、焦慮、共濟失調(diào)、腦水腫、昏迷、精神錯亂、驚厥、譫妄、癡呆、人格解體、抑郁、復(fù)視、腦炎、腦病、欣快感、錐體外系綜合征、癲癇大發(fā)作性驚厥、格林－巴利綜合征、張力過高、感覺減退、失眠、顱內(nèi)壓增高、性欲減退、神經(jīng)痛、神經(jīng)病變、眼球震顫、眼球旋動危象、感覺異常、精神病、嗜睡、自殺傾向、震顫、眩暈。呼吸系統(tǒng)：咳嗽增加、呼吸困難、鼻衄、咯血、缺氧、肺水腫、咽炎、胸腔積液、肺炎、呼吸功能紊亂、呼吸窘迫綜合征、呼吸道感染、鼻炎、竇炎、聲音改變。皮膚和附屬器：脫發(fā)、血管性水腫、接觸性皮炎、盤形紅斑狼瘡、濕疹、多形紅斑、剝脫性皮炎、混合性藥疹、癤病、單純皰疹、黑變病、光敏性皮膚反應(yīng)、銀屑病、皮膚變色、皮膚病、皮膚干燥、Stevens-Johnson綜合征、出汗、中毒性表皮融解壞死、蕁麻疹。特殊感覺：調(diào)節(jié)異常、瞼緣炎、色盲、結(jié)膜炎、角膜混濁、耳聾、耳痛、眼痛、干眼、角膜炎、角膜結(jié)膜炎、瞳孔散大、夜盲、視神經(jīng)萎縮、視神經(jīng)炎、外耳炎、視神經(jīng)乳頭水腫、視網(wǎng)膜出血、視網(wǎng)膜炎、鞏膜炎、味覺喪失、味覺異常、耳鳴、葡萄膜炎、視野缺損。泌尿生殖系統(tǒng)：無尿、萎縮卵、肌酐清除率降低、痛經(jīng)、排尿困難、附睪炎、糖尿、出血性膀胱炎、血尿、腎積水、陽痿、腎痛、腎小管壞死、子宮不規(guī)則出血、腎炎、腎病、少尿、陰囊水腫、尿失禁、尿潴留、泌尿道感染、子宮出血、陰道出血。臨床實驗室檢查值：臨床試驗中，伏立康唑組中具有臨床意義的轉(zhuǎn)氨酶異常的總發(fā)生率為13.4％(200/1493)。肝功能試驗異?？赡芘c較高的血藥濃度和/或劑量有關(guān)。絕大部分的患者按照原給藥方案繼續(xù)用藥，或者調(diào)整劑量繼續(xù)用藥(包括停藥)后均可緩解。在應(yīng)用伏立康唑的患者中，黃疸等嚴(yán)重的肝毒性很少發(fā)生，肝炎和致死性的肝衰竭更是罕見。發(fā)生上述不良事件者大多伴有其他嚴(yán)重的基礎(chǔ)疾病。在使用伏立康唑治療初及治療中均應(yīng)檢查肝功能，如在治療中出現(xiàn)肝功能異常，則需嚴(yán)密監(jiān)測，以防發(fā)生更重的肝損害。處理應(yīng)包括肝功能實驗室評價(特別是肝功能試驗和膽紅素)，如臨床癥狀體征與肝病的發(fā)展相一致，且可歸因于伏立康唑，則必須停藥。有報道重癥患者應(yīng)用本品時可發(fā)生急性腎功能衰竭。本品與具有腎毒性的藥物合用以及當(dāng)患者合并其他基礎(chǔ)疾病時，可能會發(fā)生腎功能減退。因此應(yīng)用本品時需要監(jiān)測腎功能，包括實驗室檢查，特別是血肌酐值。下面兩個表分別列出了研究305和307/602這兩項隨機、對照、多中心研究中，出現(xiàn)低鉀血癥的患者人數(shù)，以及腎功能和肝功能出現(xiàn)具有臨床意義的患者人數(shù)。

本品禁用于已知對伏立康唑或任何一種賦形劑有過敏史者。本品禁止與CYP3A4底物，特非那定，阿司咪唑，西沙必利，匹莫齊特或奎尼丁合用，因為本品可使上述藥物的血藥濃度增高，從而導(dǎo)致Q-T間期延長，并且偶見尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速(參見[藥物相互作用])。
本品禁止與利福平，卡馬西平和苯巴比妥合用，后者可以顯著降低本品的血濃度。本品不可與麥角生物堿類藥物(麥角胺，二氫麥角胺)合用。麥角生物堿類為CYP3A4的底物，二者合用后麥角類藥物的血藥濃度增高可導(dǎo)致麥角中毒。西羅莫司與伏立康唑合用時，前者的血濃度可能顯著增高，因此這兩種藥物不可同時應(yīng)用。本品禁止與利托那韋(每次400mg，每12小時一次)合用。健康受試者同時應(yīng)用利托那韋(每次400mg，每12小時一次)與伏立康唑，伏立康唑的血藥濃度顯著降低。利托那韋每次100mg，每12小時一次用于抑制CYP3A，從而使其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物濃度增高，但這種給藥方案對伏立康唑濃度的影響尚無研究。本品禁止與依非韋倫同時應(yīng)用。二者同時應(yīng)用時，伏立康唑血藥濃度顯著降低，依非韋倫的血藥濃度則顯著增高。本品禁止與利福布丁同時應(yīng)用。二者合用，伏立康唑血藥濃度顯著降低，利福布丁的血濃度則顯著增高。

警告視覺障礙：療程超過28天時伏立康唑?qū)σ曈X功能的影響尚不清楚。如果連續(xù)治療超過28天，需監(jiān)測視覺功能，包括視敏度、視力范圍以及色覺。肝毒性：在臨床試驗中，伏立康唑治療組中嚴(yán)重的肝臟不良反應(yīng)并不常見(包括肝炎，膽汁淤積和致死性的暴發(fā)性肝衰竭)。有報道肝毒性反應(yīng)主要發(fā)生在伴有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病(主要為惡性血液病)的患者中。肝臟反應(yīng)，包括肝炎和黃疸，可以發(fā)生在無其它確定危險因素的患者中。通常停藥后肝功能異常即能好轉(zhuǎn)。監(jiān)測肝功能：在伏立康唑治療初及治療中均需檢查肝功能?；颊咴谥委煶跻约霸谥委熤邪l(fā)生肝功能異常時均必須常規(guī)監(jiān)測肝功能，以防發(fā)生更嚴(yán)重的肝臟損害。監(jiān)測應(yīng)包括肝功能的實驗室檢查(特別是肝功能試驗和膽紅素)。如果臨床癥狀體征與肝病發(fā)展相一致，應(yīng)考慮停藥。孕婦：伏立康唑應(yīng)用于孕婦時可導(dǎo)致胎兒損害。生殖研究表明：在10mg/kg(按照mg/m2計算，相當(dāng)于0.3倍的推薦維持劑量)的劑量下,伏立康唑?qū)Υ笫笥兄禄饔?腭裂、腎積水/輸尿管積水)。在100mg/kg(6倍推薦維持劑量)的劑量下，伏立康唑?qū)ν米泳哂信咛ザ拘?。對大鼠的其他影響包括骶尾骨、顱骨、恥骨、舌骨和多數(shù)肋骨的骨化減弱、胸骨節(jié)異常和輸尿管/腎盂擴張。任何劑量的伏立康唑都可使懷孕大鼠血雌二醇水平降低。在10mg/kg劑量下，伏立康唑還可使大鼠妊娠時間延長，難產(chǎn)，導(dǎo)致圍產(chǎn)期幼鼠死亡率增高。此外，伏立康唑可使兔子的胚胎死亡率增高，胎兔體重降低，骨骼變異率增高、頸肋和胸骨體外的骨化點增多。如在孕期使用伏立康唑，或在用藥期間懷孕，應(yīng)告知患者本品對胎兒的潛在危險。半乳糖不耐受：伏立康唑片劑中含有乳糖成分，罕見的，先天性的半乳糖不能耐受者、Lapp乳糖酶缺乏或葡萄糖－半乳糖吸收障礙者不宜應(yīng)用本品。一般注意事項一些吡咯類類藥物，包括伏立康唑，可引起心電圖QT間期的延長。在伏立康唑臨床研究及上市后的監(jiān)測中，罕有發(fā)生尖端扭轉(zhuǎn)性室速的報道。在伴有多種混合危險因素的重癥患者中，例如伴有心肌病、低鉀血癥、曾進行具有心臟毒性的化療以及同時應(yīng)用其他可能引起尖端扭轉(zhuǎn)性室速的藥物，有發(fā)生尖端扭轉(zhuǎn)性室速的報道。在上述有潛在心律失常危險的患者中需慎用伏立康唑。在應(yīng)用伏立康唑治療前必須嚴(yán)格糾正鉀、鎂和鈣的異常。與靜脈滴注有關(guān)的反應(yīng)健康受試者在靜脈滴注過程中發(fā)生的與滴注相關(guān)的類過敏反應(yīng)主要為臉紅、發(fā)熱、出汗、心動過速、胸悶、呼吸困難、暈厥、惡心、瘙癢以及皮疹，上述反應(yīng)并不常見且多為即刻反應(yīng)。一旦出現(xiàn)上述反應(yīng)考慮停藥?；颊唔氈獞?yīng)當(dāng)告知患者：伏立康唑片劑應(yīng)在餐后或餐前至少1小時服用。伏立康唑可能引起視覺改變，包括視力模糊和畏光，因此使用伏立康唑期間不能在夜間駕駛，如果在用藥過程中出現(xiàn)視覺改變，應(yīng)避免從事有潛在危險性的工作，例如駕駛或操縱機器。用藥期間應(yīng)避免強烈的、直接的陽光照射。實驗室檢查使用伏立康唑前應(yīng)糾正電解質(zhì)紊亂，包括低鉀血癥、低鎂血癥和低鈣血癥。用藥期間必須監(jiān)測腎功能(主要為血肌酐)和肝功能(主要為肝功能檢查和膽紅素)。藥物相互作用詳見[藥物相互作用]。肝功能損害的患者建議繼續(xù)監(jiān)測肝功能以觀察是否有進一步的升高。建議輕度到中度肝硬化者(Child-PughA和B)伏立康唑的負荷劑量不變，但維持劑量減半。目前尚無伏立康唑應(yīng)用于重度肝硬化者(Child-PughC)的研究。有報道伏立康唑與肝功能試驗異常和肝損害臨床體征，如黃疸有關(guān)。因此嚴(yán)重肝功能不全的患者應(yīng)用本品時必須權(quán)衡利弊，并密切監(jiān)測藥物的毒性反應(yīng)。腎功能損害的患者中度到嚴(yán)重腎功能減退(肌酐清除率<50ml/min)的患者應(yīng)用本品時，可能發(fā)生助溶劑SBECD蓄積。除非應(yīng)用靜脈制劑的利大于弊，否則應(yīng)選用口服給藥。腎功能障礙者靜脈給藥時必須密切監(jiān)測血肌酐水平，如有升高應(yīng)考慮改為口服給藥。伏立康唑可經(jīng)血液透析清除，清除率為121ml/min。4小時的血液透析僅能清除少許藥物,無需調(diào)整劑量。助溶劑SBECD在血液透析中的清除率為55ml/min。腎臟不良事件，腎功能監(jiān)測有報道重癥患者應(yīng)用本品時可發(fā)生急性腎衰竭。本品與具有腎毒性的藥物合用以及當(dāng)患者合并其他基礎(chǔ)疾病時，可能會發(fā)生腎功能減退。應(yīng)用本品時需要監(jiān)測腎功能，其中包括實驗室檢查，特別是血肌酐值。皮膚反應(yīng)在治療中罕有發(fā)生表皮脫落者，如Stevens-Johnson綜合征。如果患者出現(xiàn)皮疹需嚴(yán)密觀察，如皮損進一步加重則需停藥。另外本品可導(dǎo)致光過敏，特別是在長期治療時。建議告知患者在應(yīng)用本品治療時避免陽光直射。致癌作用、致突變作用和生殖損害在大鼠和小鼠中進行了為期2年的伏立康唑致癌性研究。分別給大鼠口服6，18或50mg/kg的伏立康唑，或按mg/m2計算，分別給予0.2,0.6或1.6倍常用維持劑量的伏立康唑。在給予50mg/kg伏立康唑的雌鼠中檢測到肝細胞腺瘤，在給予6mg/kg和50mg/kg劑量的雄鼠中檢測到肝細胞癌。分別給小鼠口服10,30或100mg/kg的伏立康唑，或按mg/m2計算，分別給予0.1,0.4或1.4倍常用維持劑量的伏立康唑，在兩種性別的小鼠中均檢測到肝細胞腺瘤，在給予1.4倍常用維持量伏立康唑的雄小鼠中還檢測到了肝細胞癌。在體外人淋巴細胞培養(yǎng)過程中加入伏立康唑，可觀察到伏立康唑的致畸變作用(主要為染色體斷裂)。在Ames試驗、CHO試驗，小鼠微核試驗或DNA修復(fù)試驗(非常規(guī)DNA合成試驗)中均未發(fā)現(xiàn)伏立康唑有基因毒性。初步研究結(jié)果顯示50mg/kg,或1.6倍推薦維持量的伏立康唑可使大鼠懷孕率顯著下降，但大規(guī)模的生殖研究未發(fā)現(xiàn)上述顯著差異。致畸性孕婦見[警告]。對駕駛和操作機器能力的影響本品可能引起一過性的、可逆性的視覺改變，包括視力模糊、視覺改變、視覺增強和/或畏光?；颊叱霈F(xiàn)上述癥狀時必須避免從事有危險的工作，例如駕駛或操作機器。

除非特別注明，藥物相互作用的研究系在健康男性志愿者中進行。采用多劑量的給藥方法，每次口服200mg,每日二次，直至達到穩(wěn)態(tài)濃度。這些研究結(jié)果對于其他人群和其他給藥途徑亦有參考意義。本節(jié)闡述了其他藥物對于伏立康唑的影響，伏立康唑?qū)ζ渌幬锏挠绊懸约皟伤庨g的相互作用。相互作用的第1和第2部分按下列順序闡述：禁止合用；合用時需要調(diào)整劑量并進行密切的臨床和/或生物學(xué)監(jiān)測；最后是無明顯藥代動力學(xué)相互作用，但可能對臨床治療有益。其它藥物對伏立康唑的影響伏立康唑通過細胞色素P450同工酶代謝，包括CYP2C19,CYP2C9和CYP3A4。這些同工酶的抑制劑或誘導(dǎo)劑可以分別增高或降低伏立康唑的血藥濃度。利福平(CYP450誘導(dǎo)劑)：與利福平(每日一次，每次600mg)合用，伏立康唑的Cmax(血藥峰濃度)和AUCτ(給藥間期的藥時曲線下面積)分別降低93％和96％。因此禁止本品與利福平合用(參見[禁忌])?？R西平和苯巴比妥(潛在的CYP450強效誘導(dǎo)劑)：盡管未經(jīng)研究，卡馬西平和苯巴比妥可能會顯著降低伏立康唑的血藥濃度，因此禁止本品與這兩種藥物合用(參見[禁忌癥])。西咪替丁(非特異性的CYP450抑制劑，并可增高胃酸的PH值)：與西咪替丁(每日2次，每次400mg)合用時，伏立康唑的Cmax和AUCτ分別增高18％和23％。兩者合用無需調(diào)整本品劑量。雷尼替丁(增高胃酸PH值)：雷尼替丁(每日二次，每次150mg)對伏立康唑的Cmax和AUCτ無顯著影響。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素：紅霉素(CYP3A4抑制劑，每日二次，每次1g)和阿奇霉素(每日一次，每次500mg)對伏立康唑的Cmax和AUCτ無顯著影響。伏立康唑?qū)ζ渌幬锏挠绊懛⒖颠蛞种萍毎豍450同工酶的活性，包括CYP2C19,CYP2C9和CYP3A4。因此本品可能會使那些通過CYP45O同工酶代謝的藥物血藥濃度增高。特非那定、阿司咪唑、西沙必利、匹莫齊特和奎尼丁(CYP3A4底物)：盡管未經(jīng)研究，伏立康唑禁止與特非那定、阿司咪唑、西沙必利、匹莫齊特或奎尼丁合用。因為本品可使上述藥物的血藥濃度增高，從而導(dǎo)致Q-T間期延長，并且偶可發(fā)生尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動過速(參見[禁忌癥])。西羅莫司(CYP3A4底物)：與伏立康唑合用時西羅莫司(單劑2g)的Cmax和AUCτ分別增高556％和1014％。因此禁止這兩種藥物合用(參見[禁忌癥])。麥角生物堿(CYP3A4底物)：雖然未經(jīng)研究，麥角生物堿(麥角胺和二氫麥角胺)與伏立康唑合用時血藥濃度可能增高，從而發(fā)生麥角中毒。因此禁止伏立康唑與麥角生物堿合用(參見[禁忌癥])。環(huán)孢素(CYP3A4底物)：在病情穩(wěn)定的腎移植患者中，伏立康唑可使環(huán)孢素的Cmax和AUCτ至少分別增高13％和70％。當(dāng)已經(jīng)接受環(huán)孢素治療的患者開始應(yīng)用本品時，建議其環(huán)孢素的劑量減半，并嚴(yán)密監(jiān)測環(huán)孢素的血藥濃度。環(huán)孢素濃度的增高可引起腎毒性。停用本品后仍需嚴(yán)密監(jiān)測環(huán)孢素的濃度，如有需要可增大環(huán)孢素的劑量。他克莫司(CYP3A4底物)：與伏立康唑合用時他克莫司(單劑0.1mg/kg)的Cmax和AUCt分別增高117％和221％。當(dāng)已經(jīng)接受他克莫司治療的患者開始使用本品治療時，建議他克莫司的劑量減至原來劑量的1/3，并嚴(yán)密監(jiān)測血濃度。他克莫司濃度增高可引起腎毒性。停用本品后仍需嚴(yán)密監(jiān)測他克莫司的濃度，如有需要可增大他克莫司劑量?？诜鼓齽┤A法林(CYP2C9底物)：伏立康唑(每日2次，每次300mg)與華法林(單劑30mg)合用,凝血酶原時間最多可延長93％。因此當(dāng)二者合用時，建議嚴(yán)密監(jiān)測凝血酶原時間。其他口服抗凝劑，如苯丙羥基香豆素和醋硝香豆素(CYP2C9和CYP3A4底物)：雖然未經(jīng)研究，香豆素類與伏立康唑合用時香豆素血藥濃度可能增高，從而延長凝血酶原時間。如果患者同時應(yīng)用伏立康唑和香豆素制劑，需要密切監(jiān)測凝血酶原時間，并據(jù)此調(diào)整抗凝劑的劑量?；请孱?CYP2C9的底物)：雖然未進行研究，同時應(yīng)用時伏立康唑仍可能增高磺脲類藥物的血藥濃度(如甲苯磺丁脲、格列吡嗪、格列本脲)，從而引起低血糖癥。因此兩者合用時建議密切監(jiān)測血糖。他汀類(CYP3A4的底物)：雖然未經(jīng)臨床研究，體外試驗(人肝微粒體)已證明伏立康唑?qū)β宸ニ〉拇x有抑制作用。因此，伏立康唑與他汀類合用可能會使通過CYP3A4代謝的他汀類藥物血藥濃度增高。他汀類藥物的血藥濃度增高可能引起橫紋肌溶解，建議兩者合用時他汀類的劑量應(yīng)予調(diào)整。苯二氮卓類(CYP3A4底物)：盡管未經(jīng)臨床研究，伏立康唑在體外(肝微粒體)已顯示對咪達唑侖的代謝有抑制作用。因此，伏立康唑可能使經(jīng)CYP3A4代謝的苯二氮卓類藥物(如咪噠唑侖和三唑侖)血藥濃度增高，鎮(zhèn)靜作用時間延長。建議兩藥合用時調(diào)整苯二氮卓類藥物的劑量。長春花生物堿(CYP3A4底物)：雖然未經(jīng)研究，與伏立康唑合用，長春花生物堿(長春新堿和長春花堿)的血藥濃度仍有增高可能，從而產(chǎn)生神經(jīng)毒性。強的松(CYP3A4底物)：與伏立康唑合用時強的松(單劑60mg)的Cmax和AUCτ分別增高11％和34％。兩者合用時均無需調(diào)整劑量。地高辛(P-糖蛋白介導(dǎo)轉(zhuǎn)運)：伏立康唑?qū)Φ馗咝?每日1次，每次0.25mg)的Cmax和AUCτ無顯著影響。麥考酚酸(UDP-葡萄糖醛?；D(zhuǎn)移酶底物)：伏立康唑?qū)溈挤铀?1g單劑)的Cmax和AUCτ無顯著影響。兩藥相互作用苯妥英(CYP2C9底物和CYP450的強誘導(dǎo)劑)：應(yīng)盡量避免同時應(yīng)用苯妥英和伏立康唑，除非經(jīng)權(quán)衡后利大于弊。苯妥英每日1次，每次300mg,可使伏立康唑的Cmax和AUCτ分別降低49％和69％;伏立康唑每日2次，每次400mg(參見[用法用量])，可使苯妥英(每日1次，每次300mg)的Cmax和AUCτ分別增高67％和81％。因此兩者合用時，建議密切監(jiān)測苯妥英的血藥濃度。與苯妥英合用時，需要適當(dāng)調(diào)整伏立康唑的維持劑量。如為口服給藥，伏立康唑的劑量從每日2次，每次200mg，調(diào)整為每日2次，每次400mg;如患者體重小于40kg,則劑量從每日2次，每次100mg增高至每日2次，每次200mg。如為靜脈滴注，劑量增加為每日2次，每次5mg/kg。參見[用法用量]。利福布丁(CYP450誘導(dǎo)劑)：應(yīng)盡量避免利福布丁和伏立康唑合用，除非經(jīng)權(quán)衡后利大于弊。同時應(yīng)用利福布丁(每日1次，每次300mg)和伏立康唑(每日2次，每次200mg)，伏立康唑的Cmax和AUCτ分別降低69％和78％。伏立康唑每日給藥2次，每次350mg,與利福布丁合用，其Cmax和AUCτ分別為單獨用藥(每日2次，每次200mg)時的96％和68％。伏立康唑每日給藥2次，每次400mg,與利福布丁合用，其Cmax和AUCτ分別較單獨用藥(每日2次，每次200mg)時高104％和87％；同時利福布丁的Cmax和AUCτ分別增高了195％和331％。利福布丁與伏立康唑同時應(yīng)用時，建議增加伏立康唑的維持劑量。如為口服給藥，劑量從每日2次，每次200mg，調(diào)整為每日2次，每次350mg;如患者體重小于40kg,則劑量從每日2次，每次100mg增高至每日2次，每次200mg。如為靜脈滴注，劑量調(diào)整為每日2次，每次5mg/kg。并建議嚴(yán)密監(jiān)測全血細胞計數(shù)和利福布丁的不良事件(如葡萄膜炎)。奧美拉唑(CYP2C19抑制劑，CYP2C19和CYP3A4底物)：與奧美拉唑(每日單劑40mg)同時應(yīng)用時，伏立康唑的Cmax和AUCτ分別增高15％和41％。無需調(diào)整伏立康唑的劑量。與伏立康唑合用時奧美拉唑的Cmax和AUCτ分別增高116％和280％。因此當(dāng)正在服用奧美拉唑者開始服用伏立康唑時，建議將奧美拉唑的劑量減半。伏立康唑?qū)τ谄渌鳛镃YP2C19底物的質(zhì)子泵抑制劑類藥物的代謝也有抑制作用。茚地那韋：(CYP3A4底物和抑制劑)：同時應(yīng)用茚地那韋(每日3次,每次800mg)和伏立康唑，伏立康唑的Cmax、Cmin(血藥谷濃度)和AUCτ以及茚地那韋的Cmax和AUCτ均未受到顯著影響,。其他HIV蛋白酶抑制劑(CYP3A4抑制劑)：體外研究提示伏立康唑?qū)IV蛋白酶抑制劑(如沙奎那韋、安潑那韋和奈非那韋)的代謝有抑制作用，同時蛋白酶抑制劑也可抑制伏立康唑的代謝。但僅通過體外研究的結(jié)果無法預(yù)測兩者合用后在人體內(nèi)的情況。因此同時應(yīng)用這兩種藥物時須監(jiān)測藥物的療效和/或毒性。非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTI)(CYP3A4底物，CYP3A4抑制劑或CYP450誘導(dǎo)劑)：體外研究顯示地拉韋啶(delavird)和依非韋倫可抑制伏立康唑代謝。雖然未經(jīng)研究，依非韋倫和奈韋拉平可能誘導(dǎo)伏立康唑代謝，同時伏立康唑也可能抑制NNRTI的代謝。由于缺乏體內(nèi)研究，兩者合用時應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測藥物的療效和/或毒性。